Больше КОЕ — лучше пробиотик? В сто раз — та же польза

Зайдите в аптеку и посмотрите на полку с пробиотиками. Вы увидите соревнование. На каждой банке напечатано число колониеобразующих единиц, из сезона в сезон оно растёт, набрано оно крупнее, чем название штамма, и это единственное на коробке, что покупатель может сравнить без биологического образования. Именно поэтому его и сравнивают. И именно поэтому оно чаще всего вводит в заблуждение.

Вердикт: отчасти правда. Доза — вещь настоящая, и как минимум в одном хорошо сделанном исследовании большее количество того же организма действительно дало результат лучше. Но полезная доза — это свойство конкретного штамма, нацеленного на конкретный исход. За пределами этой пары большое число КОЕ — характеристика, а не польза.

Где больше действительно оказалось лучше

Самый сильный аргумент в пользу мифа — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с подбором дозы у 255 взрослых пациентов больницы, начинавших курс антибиотиков ². Обе активные группы получали одну и ту же смесь Lactobacillus acidophilus CL1285 и Lactobacillus casei LBC80R; все принимали по две капсулы в день, и различие было только в том, содержала ли организмы одна капсула из двух или обе. В каждой активной капсуле было 50 миллиардов КОЕ, то есть высокая группа получала 100 миллиардов КОЕ в сутки ². Диарея, связанная с антибиотиками, появилась у 15,5 % группы 100 миллиардов КОЕ, у 28,2 % группы 50 миллиардов и у 44,1 % на плацебо ². С диареей, вызванной Clostridioides difficile, разрыв ещё шире: 1,2 %, 9,4 % и 23,8 % ².

Это настоящая зависимость от дозы. И это же — ответ на один-единственный вопрос: эта смесь, эта пара доз, это осложнение, в больнице. Никакого общего закона о пробиотиках отсюда не следует.

Где больше не изменило ничего

Поменяйте штамм и исход — и кривая становится плоской. У 559 индийских детей, попавших в больницу с острой водянистой диареей, сравнили три группы: только раствор для восполнения жидкости, тот же раствор плюс Lactobacillus rhamnosus GG в дозе 10¹⁰ КОЕ и тот же раствор плюс GG в дозе 10¹² КОЕ дважды в день ³. Обе пробиотические группы сократили длительность диареи, потребность в капельнице и время в больнице по сравнению с контролем. А между двумя дозами — разница в сто раз — значимой разницы не было вовсе ³.

Та же плоская кривая нашлась при воспалительном заболевании кишечника. Семьдесят пять человек с язвенным колитом лёгкой и средней тяжести месяц принимали Lactobacillus rhamnosus GG как единственное лечение — открытое рандомизированное исследование, доза 1,2 × 10¹⁰ КОЕ в сутки или вдвое больше ⁴. Обе группы значимо улучшились по сравнению со своим исходным состоянием, и ни по эффективности, ни по безопасности они не разошлись между собой ⁴. Группы плацебо там не было, поэтому само улучшение ещё не доказывает, что его вызвал пробиотик, — но смысл здесь в сравнении двух доз, и дозы не различались.

Сто раз — это не погрешность округления. Если стократная разница ничего не покупает, значит, дело было не в счёте клеток.

Почему дозу задают штамм и болезнь, а не число

Проглоченные клетки редко бывают узким местом. Узкое место — это выживание в желудочной кислоте и жёлчи, и устойчивость к смоделированным условиям желудочно-кишечного тракта у разных штаммов разная, даже когда на банках написан один и тот же вид ⁷. Дальше — есть ли у штамма вообще механизм для того, что вам нужно: адгезин, бактериоцин, иммунный сигнал. И наконец — пустит ли ваше собственное сообщество бактерий новичка осесть. Когда клеток пришло достаточно, чтобы нажать на рычаг, лишним клеткам нажимать уже нечего.

Поэтому научная литература раз за разом возвращается к штамму, а не к числу. Систематический обзор 228 рандомизированных исследований показал, что эффективность пробиотика зависит и от штамма, и от болезни: внутри одного вида одни штаммы явно предотвращали у взрослых диарею, связанную с антибиотиками, а другие не давали ничего, и один и тот же штамм вёл себя по-разному при разных болезнях ⁵. Если складывать всё в одну кучу по роду — а именно так складывает полка и почти вся реклама, — это различие исчезает.

Та же логика мешает и соседнему мифу: будто чем больше штаммов, тем лучше. В 65 рандомизированных исследованиях с участием 10 863 человек по восьми показаниям одиночные штаммы в большинстве случаев оказались равны смесям, построенным вокруг них ⁶. Сравнить напрямую можно было всего три штамма, и сравнение разошлось в обе стороны: Lactobacillus rhamnosus GG в одиночку значимо лучше защищал от некротизирующего энтероколита, чем две смеси, в которые он же входил, а GG вместе с Bifidobacterium lactis Bb12 значимо лучше справлялся с уничтожением Helicobacter pylori, чем GG отдельно ⁶. Два числа на упаковке — счёт клеток и счёт штаммов, — и ни одно из них само по себе не результат.

Если хочется простыми словами разобраться в организмах из этих исследований, статья энциклопедии о Lactobacillus рассказывает, что этот род действительно делает и где заканчиваются доказательства.

Что стоит за словами «в адекватных количествах»

Определение, на которое опираются регуляторы, — «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина». Экспертная группа ISAPP, собравшаяся в 2013 году, подтвердила, что оно остаётся уместным и достаточно ёмким, и отметила: более точное употребление самого слова пробиотик помогло бы врачам и покупателям различать очень разные продукты ¹. Всю работу в этой фразе делает слово «адекватных», и фраза привязывает его к пользе, а не к размеру числа: адекватное количество — то, которого хватает, чтобы принести заявленную пользу. Ничто в ней не указывает на самое большое количество, какое завод способен выдать по приемлемой цене.

Чего число на упаковке не говорит

Есть проблема попроще и погрубее. Число может оказаться неверным к тому моменту, когда вы его проглотите.

Десять коммерческих продуктов, на которых был заявлен один штамм Limosilactobacillus reuteri, купили в четырёх странах — Болгарии, Чехии, США и Бразилии — и посеяли в пределах указанного срока годности ⁷. Только у четырёх число живых клеток совпало с этикеткой ⁷. Ещё у четырёх живые клетки были, но меньше заявленного, а у двух не выросло ни одной колонии ⁷. Два продукта из десяти содержали разнородную смесь организмов вместо одного названного на коробке штамма ⁷. В отдельной проверке тринадцати продуктов, продающихся в Индии, пять разошлись с собственными этикетками по количеству, у некоторых нашлись посторонние примеси, а на нескольких были напечатаны названия видов, от которых современная систематика уже отказалась ⁸.

Получается, число КОЕ — это заявление производителя, сделанное в момент фасовки, про организм, который на полке умирает, и никем не проверенное у кассы.

Что читать на упаковке вместо числа

Читайте обозначение штамма, а не размер числа: род, вид и буквенно-цифровой код после них. Потом спросите, что именно этот штамм, примерно в этой дозе, показал для того результата, который вам нужен, и сколько длилось исследование. Если на упаковке назван только вид, числу КОЕ просто не к чему прицепиться.

Большое число без названного штамма за спиной — это не более сильный продукт. Это более сильная реклама.