Носители C. difficile болеют ею реже тех, у кого её нет

Почти каждая бактерия в этой энциклопедии попала сюда за то, что она для вас делает. Эта — за то, что делает с вами. Поэтому начнём честно: с находки, которая портит простой рассказ. Шим с коллегами свёл вместе четыре больничных наблюдения, всего 810 пациентов. Понос от C. difficile развился у 22 из 618 человек, у которых этой бактерии не было (3,6 %), и всего у 2 из 192, кто уже носил её тихо, без симптомов (1,0 %) ⁵. Носить — значит болеть реже, а не чаще.

Спокойно. Это не повод желать себе такую бактерию, и это не та строчка, на которой стоит остановиться. Просто держите её в голове до конца страницы, потому что дальше будет невесело.

Что это за бактерия

Clostridioides difficile живёт в толстой кишке. Она грамположительная — то есть в лаборатории удерживает обычный краситель, по которому бактерий делят на две большие группы. Она анаэробная — живёт там, где нет кислорода. И она умеет образовывать споры: запечатываться в спящую бронированную копию себя, которая переживает и антибиотики, и дезинфекцию. Опасной она становится тогда, когда вокруг неё ломается сообщество — те самые соседи по кишечнику, которые её сдерживали. Чаще всего ломают его антибиотики, и тогда токсины бактерии бьют по стенке кишки ².

Справочный обзор Смитса с коллегами в Nature Reviews Disease Primers описывает эту машину подробно. Заражение толстой кишки может быть смертельным, особенно у пожилых и у людей, чьё кишечное сообщество разбито противомикробными лекарствами; это первая причина заразного поноса, который человек получает в самом медицинском учреждении ². Вред наносят два больших токсина, TcdA и TcdB, а у части штаммов к ним добавляется третий, двойной токсин CDT ².

Как токсин вредит — стоит объяснить, потому что из этого следует всё остальное. Крох с коллегами описывает порядок действий: токсин цепляется за приёмник на клетке кишечника, попадает внутрь, в кислой среде продавливает в мембране дырку и через неё передаёт свой рабочий инструмент — ту часть, которая насаживает сахар на нужный белок и заклинивает его ¹². Заклинивает она ГТФазы — молекулярные выключатели, которые говорят внутреннему каркасу клетки, какую форму держать. Выключите их — и выстилка теряет форму и герметичность. Вот это и есть понос, воспаление и гибель ткани, из которых складывается болезнь ².

Два имени, один организм

Если в вашем бланке написано Clostridium difficile, а на этой странице Clostridioides difficile — не пугайтесь. Изменилась только этикетка, организм тот же.

Вот что произошло. В 2016 году Лоусон с коллегами показал, что этому организму вообще не место среди настоящих клостридий. Микробиологи различают бактерии по гену 16S рРНК — это что-то вроде штрихкода на товаре. У нашей бактерии и у её ближайшего родственника, Clostridium mangenotii, этот штрихкод совпадает лишь на 94,7 % ¹. Так выглядит дальняя родня, а не брат.

Родословное дерево, химия клетки и поведение в посеве говорили о том же, и авторы предложили для неё отдельный род — Clostridioides ¹. Родственника перевели туда же, как Clostridioides mangenotii, а в базе NCBI он после ещё одного пересмотра числится как Metaclostridioides mangenotii. Оба организма относятся к семейству Peptostreptococcaceae и стоят далеко от Clostridium butyricum и прочих клостридий в строгом смысле — тех, кто сохранил старое имя ¹.

Почему же старое имя никуда не делось? Потому что оно стоит в большинстве уже опубликованных работ. А третье имя, Peptoclostridium difficile, уцелело в части баз данных от более раннего отдельного предложения: Ютин и Галперин в 2013 году отнесли организм к Peptostreptococcaceae и назвали его так ¹⁵. Запомнить нужно одно: все три имени — про одну и ту же бактерию. В базе NCBI вид записан как Clostridioides difficile, и его номер стоит в служебном блоке этой страницы.

Где она живёт в человеке

В толстой кишке — и не только у больных. Кайн с коллегами наблюдал 271 больничного пациента, получавшего антибиотики: 37 из них (14 %) уже были заселены этой бактерией при поступлении — заселены, то есть она жила в кишечнике независимо от того, болен человек или нет, — и 18 из этих 37 не имели никаких симптомов. Ещё 47 человек (17 %) подхватили её уже в больнице, и 19 из них — тихо ⁶.

Носительство идёт следом за медициной. В малайзийском исследовании 16 % больничных пациентов носили нетоксигенную C. difficile — у таких штаммов нет генов токсинов, то есть вредить им попросту нечем — против 2 % у пожилых людей из обычной жизни, которые в больнице почти не бывали; а среди пациентов с поносом настоящая инфекция была у 13 % ¹¹.

Самый неожиданный резервуар — самый младший. Кубота с коллегами наблюдал 111 здоровых бельгийских младенцев с рождения: 18 из них (16 %) в первые полгода носили токсигенную C. difficile — ту самую, у которой гены токсинов есть, — по 10⁴–10⁸ клеток на грамм кала — от десяти тысяч до ста миллионов клеток в одном грамме, — причём двое держали больше 10⁸ клеток на грамм неделями. Самый частый генотип оказался тем же, который находят у взрослых больных ¹⁰. Годовое наблюдение в Китае показало, что 20 из 29 младенцев приобрели эту бактерию, положительными были 111 из 437 образцов кала (25,4 %), и 71,2 % находок были токсигенными ¹⁴. Здоровые дети носят то, чем заполнены взрослые больничные палаты.

Что она делает для нас — и оговорка к каждому пункту

Скажу прямо: это не полезный житель кишечника, и превратить её в полезного не сможет ни одна честная страница. Есть короткий список задокументированных полезных вещей, и у каждой своя оговорка.

Тихое носительство идёт рядом с меньшей болезнью. Это результат Шима, с которого мы начали: 3,6 % против 1,0 %, а среди тех, кто получал антибиотики, — 4,5 % у не носивших против 1,1 % у носивших ⁵. Риск был ниже и у носителей нетоксигенных штаммов, и у носителей токсигенных. И тут же оговорка словами самих авторов: механизм неизвестен ⁵.

Штамм без токсинов работает как лекарство. Гердинг с коллегами провёл исследование 2-й фазы — случайное распределение, обе стороны не знали, кто что получает, была группа пустышки — на 173 пациентах, только что вылечившихся от инфекции; им давали споры нетоксигенного штамма M3 ⁴. Болезнь вернулась у 30 % получавших пустышку и у 11 % получавших споры, а в группе, принимавшей 10⁷ спор в сутки 7 дней, — у 5 %; штамм прижился у 69 % тех, кому его дали ⁴. Оговорка здесь устроена глубоко: главной целью того исследования была безопасность, а возврат болезни там считали дополнительно, попутно, и заранее доказать по нему ничего не собирались ⁴. Систематический обзор 2019 года по 38 исследованиям с 8 102 участниками называет штамм M3 среди работающих неантибиотических вариантов, но на первое место по снижению риска ставит пересадку кала и моноклональные антитела ¹³.

Каким будет исход, решает ваш иммунный ответ. После заселения у тех, кто остался без симптомов, уровень антител IgG к токсину A в крови рос заметно сильнее, чем у тех, у кого развился понос. При уровне 3,00 единицы ИФА и ниже — это просто лабораторная шкала того, сколько таких антител в крови — шансы заболеть поносом были в 48 раз выше ⁶. И та же работа честно называет предел этого вывода: защиты от самого заселения она не нашла — только от того, чтобы от него заболеть ⁶.

Она научила медицину лечить сообществом. Ван Ноод с коллегами случайным образом распределил пациентов с повторной инфекцией: одним вливание донорского кала, другим ванкомицин. Исследование остановили досрочно, когда после одного вливания выздоровели 13 из 16 человек (81 %) против 4 из 13 (31 %) на одном ванкомицине и 3 из 13 (23 %) на ванкомицине с промыванием кишечника ⁷. Разбираясь почему, нашли механизм: Баффи с коллегами показал, что бактерия Clostridium scindens — один из тех жильцов, что превращают первичные жёлчные кислоты во вторичные, которые и держат C. difficile внизу, — связана с устойчивостью к инфекции у мышей и у больничных пациентов, а если её подсадить, устойчивость растёт, и растёт именно через вторичные жёлчные кислоты ⁸. Рид с коллегами затем показал, что подавление шло вместе с выработкой примерно 2 мМ дезоксихолата, одной из этих вторичных кислот (мМ — лабораторная мера концентрации, миллимоли на литр), — и, честно говоря, что в пробирке C. difficile переиграла все четыре проверенных мирных бактерии в совместном посеве ⁹.

Что она делает против нас

Счёт идёт на страну. Учёт в США оценил 476 400 случаев в 2011 году и 462 100 в 2017-м; после поправки на то, что тесты стали чувствительнее, общая нагрузка снизилась на 24 %, а её больничная доля — на 36 %. При этом заражения вне медицинских учреждений не изменились, и ни число первых возвратов болезни, ни число смертей в больнице значимо не снизились ³. Внутри больниц — движение вперёд, снаружи — стояние на месте.

Возврат болезни — главная жестокость этой бактерии: после лечения она возвращается у 25–30 % пациентов ⁴, а у того, кто пережил один возврат, их чаще бывает несколько ¹³.

Оговорка, которая накрывает всё сразу

Носить и болеть — не одно и то же. Каждая цифра на этой странице разделяет эти два состояния, и смотрят они в разные стороны: заселение без симптомов шло рядом с меньшим числом последующих поносов ⁵, а та же самая бактерия в кишечнике, из которого выбили переработчиков жёлчных кислот, — одна из главных причин больничного поноса и смерти ². Ни то ни другое не повод искать себе эту бактерию, и ни то ни другое не совет по поводу вашего собственного анализа.

Цифры к тому же собраны в конкретных местах: пункты учёта в США, бельгийские младенцы, одна малайзийская больница. Они описывают эти места, а не вашу кухню, и доля носителей заметно отличается от страны к стране и от области к области ¹⁴.

По-настоящему изменилось направление работы. Дальше всего продвинулись не те, кто искал, чем убить эту бактерию сильнее. А те, кто восстанавливал сообщество, которое раньше держало её в узде ^{7 8}.