Carregar C. difficile pode baixar seu risco de C. difficile

Quase toda bactéria desta enciclopédia ganha o seu verbete pelo que faz por você. Esta ganha o dela pelo que faz com você. Então o lugar honesto para começar é pelo achado que estraga a versão simples da história: quando Shim e colegas juntaram quatro estudos hospitalares longitudinais com 810 pacientes, a diarreia por C. difficile apareceu em 22 de 618 pacientes que não carregavam nada (3,6 %) e em apenas 2 de 192 pacientes que já carregavam o organismo em silêncio (1,0 %) ⁵. Carregar veio junto com menos da doença que ele causa, e não com mais. Isso não é motivo para querer o organismo, e não é a linha em que se deve parar: guarde-a na cabeça pelo resto desta página, porque o resto é sombrio.

O que ele é

Clostridioides difficile é uma bactéria gram-positiva, formadora de esporos, anaeróbia, do intestino grosso — gram-positiva quer dizer que ela retém o corante padrão do laboratório, formadora de esporos quer dizer que ela consegue se selar numa cópia dormente e blindada que sobrevive a antibiótico e a desinfetante, anaeróbia quer dizer que ela vive onde não há oxigênio. Ela fica perigosa quando a comunidade microbiana em volta — os outros moradores do intestino que a seguram — é desarrumada, na maioria das vezes por antibióticos, e suas toxinas são liberadas contra a parede do intestino ².

A revisão de referência de Smits e colegas na Nature Reviews Disease Primers expõe a maquinaria. A infecção do cólon é potencialmente fatal, sobretudo em idosos e em pacientes cuja microbiota intestinal foi desequilibrada por antimicrobianos, e este organismo é a principal causa de diarreia infecciosa associada a cuidados de saúde ². O estrago é feito por duas grandes toxinas clostridiais, TcdA e TcdB, acompanhadas em algumas linhagens por uma toxina binária, a CDT ².

Como uma toxina machuca de fato merece um parágrafo, porque explica tudo o que vem depois. Kroh e colegas descrevem a sequência: a toxina se liga a um receptor da célula intestinal, é levada para dentro, forma um poro — um buraco furado através da membrana — em pH baixo, em meio ácido, e entrega a sua carga enzimática: um domínio glicosiltransferase, a parte que gruda um açúcar numa proteína-alvo e a trava ¹². O que ela trava são as GTPases da célula do hospedeiro, os interruptores moleculares que dizem ao esqueleto interno da célula qual forma manter. Desative-os e a mucosa perde a forma e a vedação, e é isso que produz a diarreia, a inflamação e a morte de tecido que compõem a doença ².

Dois nomes, uma espécie

Se o seu laudo diz Clostridium difficile e esta página diz Clostridioides difficile, nada mudou além do rótulo. Em 2016, Lawson e colegas mostraram que o organismo não pertence aos clostrídios verdadeiros de jeito nenhum. O parente mais próximo dele, Clostridium mangenotii — que eles levaram para o novo gênero como Clostridioides mangenotii, e que o NCBI Taxonomy hoje arquiva sob uma reclassificação posterior como Metaclostridioides mangenotii — compartilha apenas 94,7 % da sequência do gene do RNA ribossômico 16S ¹. Esse gene é o código de barras que os microbiologistas leem para separar bactérias em famílias, e 94,7 % é um primo distante, não um irmão. Os dois organismos ficam na família Peptostreptococcaceae, filogeneticamente longe de Clostridium butyricum e do resto de Clostridium sensu stricto — os clostrídios em sentido estrito, os que mantêm o nome antigo ¹. Com base nessa evidência filogenética, quimiotaxonômica e fenotípica — a árvore genealógica, a química da célula, o comportamento em cultura —, eles propuseram o novo gênero Clostridioides, com esta espécie como tipo ¹. O NCBI Taxonomy lista a espécie sob esse nome, e o identificador de táxon dela está no bloco de entidade desta página. Clostridium difficile ainda é o nome da maioria dos artigos publicados, e Peptoclostridium difficile sobrevive em alguns bancos de dados por uma proposta anterior e separada — Yutin e Galperin colocaram o organismo nas Peptostreptococcaceae em 2013 e sugeriram esse nome ¹⁵. Os três significam este organismo.

Onde ele vive em você

No cólon — e não só nos doentes. Kyne e colegas acompanharam 271 pacientes internados que recebiam antibióticos: 37 deles (14 %) já estavam colonizados na internação — colonizado quer dizer que o organismo estava vivendo no intestino, doente ou não —, 18 sem nenhum sintoma, e outros 47 (17 %) pegaram o organismo no hospital, 19 deles em silêncio ⁶.

Carregar acompanha o contato com os serviços de saúde. Num estudo da Malásia, 16 % dos pacientes internados estavam colonizados por C. difficile não toxigênico — linhagens não toxigênicas não carregam genes de toxina, então não têm com o que fazer o estrago —, contra 2 % de idosos da comunidade que tinham pouco ou nenhum contato hospitalar; entre os internados com diarreia, 13 % tinham infecção de verdade ¹¹.

O reservatório mais impressionante é o mais jovem. Kubota e colegas acompanharam 111 bebês belgas saudáveis desde o nascimento: 18 deles (16 %) carregaram C. difficile toxigênico — o tipo que carrega, sim, os genes de toxina — em algum momento dos primeiros seis meses, em contagens entre 10⁴ e 10⁸ células por grama de fezes, com dois bebês acima de 10⁸ células por grama durante semanas —, e o genótipo mais comum era o mesmo encontrado em pacientes adultos com doença ¹⁰. Um acompanhamento chinês de um ano viu que 20 de 29 bebês adquiriram o organismo, com 111 de 437 amostras de fezes positivas (25,4 %), e 71,2 % desses isolados toxigênicos ¹⁴. Bebês saudáveis, hospedando a coisa que enche as enfermarias de adultos.

O que ele faz por nós — cada item com uma ressalva

Sejamos exatos: este não é um organismo benéfico do intestino, e nenhuma página honesta consegue transformá-lo num. O que existe é uma lista curta de coisas úteis documentadas, cada uma com a sua ressalva presa.

Carregar em silêncio vem junto com menos doença. É o resultado de Shim, acima: 3,6 % contra 1,0 % e, entre os pacientes que receberam antibióticos, 4,5 % dos não portadores contra 1,1 % dos portadores ⁵. O risco menor valeu para portadores de linhagens não toxigênicas e toxigênicas. Dito em voz alta, nas palavras dos próprios autores: o mecanismo é desconhecido ⁵.

Uma linhagem sem toxina funciona como remédio. Gerding e colegas conduziram um ensaio randomizado de fase 2, duplo-cego e controlado por placebo, com esporos da linhagem não toxigênica M3 de C. difficile em 173 pacientes que tinham acabado de se recuperar da infecção ⁴. A recidiva ocorreu em 30 % dos pacientes com placebo e em 11 % dos que receberam os esporos, caindo para 5 % no grupo que tomou 10⁷ esporos por dia durante 7 dias; a linhagem colonizou 69 % de quem a recebeu ⁴. A ressalva é estrutural: o desfecho principal daquele ensaio era segurança, e a recidiva era um desfecho secundário exploratório ⁴. Uma revisão sistemática de 2019, com 38 ensaios randomizados e 8.102 participantes, lista a linhagem M3 entre as opções não antibióticas eficazes, enquanto coloca no topo da redução de risco o transplante de fezes e os anticorpos monoclonais ¹³.

Sua resposta de anticorpos decide qual versão você recebe. Depois da colonização, os pacientes que ficaram sem sintomas tiveram altas significativamente maiores de IgG no soro contra a toxina A do que os que desenvolveram diarreia; num nível sérico de 3,00 unidades ELISA ou menos — unidades ELISA são simplesmente a escala do laboratório para quanto desse anticorpo há no sangue —, a razão de chances ajustada para diarreia foi de 48,0 ⁶. Uma razão de chances de 48 quer dizer que as chances de adoecer eram quarenta e oito vezes maiores naquele grupo. E o mesmo artigo é honesto sobre o limite disso: não achou evidência de proteção imune contra a colonização em si, só contra adoecer por causa dela ⁶.

Ele ensinou à medicina que o microbioma é um tratamento. Van Nood e colegas sortearam pacientes com infecção recorrente para infusão de fezes de doador ou vancomicina. O ensaio foi interrompido cedo depois que 13 de 16 pacientes (81 %) foram curados por uma única infusão, contra 4 de 13 (31 %) com vancomicina sozinha e 3 de 13 (23 %) com vancomicina mais lavagem intestinal ⁷. Descobrir o porquê produziu um mecanismo: Buffie e colegas identificaram o Clostridium scindens, uma bactéria intestinal que faz 7α-desidroxilação de ácidos biliares — um dos moradores que convertem ácidos biliares primários nos secundários que seguram o C. difficile —, como associado à resistência à infecção em camundongos e em pacientes internados, e mostraram que dá-lo aumentava a resistência de um jeito dependente dos ácidos biliares secundários ⁸. Reed e colegas então viram que a inibição acompanhava a produção de mais ou menos 2 mM de desoxicolato, um desses ácidos biliares secundários — e, com honestidade, que o C. difficile superou os quatro comensais testados num sistema de cocultura in vitro, os quatro cultivados junto com ele numa placa ⁹.

O que ele faz contra nós

A escala é nacional. A vigilância dos Estados Unidos estimou 476.400 casos em 2011 e 462.100 em 2017; depois do ajuste para testes mais sensíveis, a carga total caiu 24 % e a fatia associada a cuidados de saúde caiu 36 %, enquanto a infecção adquirida na comunidade não mudou e nem as primeiras recidivas nem as mortes hospitalares caíram de forma significativa ³. Progresso dentro dos hospitais; empate fora deles.

A recidiva é a crueldade que define este organismo: de 25 % a 30 % dos pacientes recaem depois do tratamento ⁴, e pacientes que já tiveram uma recidiva têm mais chance de ter várias ¹³.

A ressalva que cobre tudo isso

Carregar não é a mesma coisa que ter. Todo número desta página separa esses dois estados, e eles apontam em direções opostas — a colonização sem sintomas veio junto com menos diarreia depois ⁵, enquanto o mesmo organismo, num intestino esvaziado dos seus conversores de ácidos biliares, é uma das principais causas de diarreia e morte em hospital ². Nada disso é motivo para ir atrás da bactéria, e nada disso é conselho sobre o resultado do seu exame.

Os números também vêm de populações específicas: pontos de vigilância dos Estados Unidos, bebês belgas, um hospital da Malásia. Eles descrevem esses cenários, não a sua cozinha, e as taxas de portadores variam bastante entre países e regiões ¹⁴.

O que de fato mudou foi a direção do trabalho. A evidência que foi mais longe não era sobre matar esta bactéria com mais força. Era sobre restaurar a comunidade que costumava segurá-la ^{7 8}.