Clostridium difficile: ser portador puede bajar tu riesgo

Casi todas las bacterias de esta enciclopedia se ganan su entrada por lo que hacen por ti. Esta se la gana por lo que te hace a ti. Así que el punto de partida honesto es el hallazgo que estropea la versión sencilla de la historia: cuando Shim y sus colegas agruparon cuatro estudios hospitalarios longitudinales con 810 pacientes, la diarrea por C. difficile apareció en 22 de los 618 pacientes que no llevaban nada (3,6 %) y solo en 2 de los 192 que ya llevaban el organismo en silencio (1,0 %) ⁵. Llevarlo iba con menos de la enfermedad que causa, no con más. Eso no es un motivo para querer el organismo, y esta no es la línea en la que conviene pararse: tenla presente durante el resto de la página, porque el resto es sombrío.

Qué es

Clostridioides difficile es una bacteria grampositiva, formadora de esporas y anaerobia del intestino grueso. Grampositiva significa que retiene la tinción habitual de laboratorio; formadora de esporas, que puede encerrarse en una copia latente y acorazada que sobrevive a los antibióticos y al desinfectante; anaerobia, que vive donde no hay oxígeno. Se vuelve peligrosa cuando la comunidad microbiana de alrededor —los demás residentes del intestino, que la mantienen a raya— se altera, casi siempre por antibióticos, y sus toxinas se liberan contra la pared intestinal ².

La revisión de referencia de Smits y sus colegas en Nature Reviews Disease Primers expone la maquinaria. La infección del colon puede poner en peligro la vida, sobre todo en personas mayores y en pacientes cuya microbiota intestinal quedó desequilibrada por fármacos antimicrobianos, y este organismo es la primera causa de diarrea infecciosa asociada a la atención médica ². El daño lo hacen dos grandes toxinas clostridiales, TcdA y TcdB, a las que en algunas cepas se suma una toxina binaria, CDT ².

Cómo daña de verdad una toxina merece un párrafo, porque explica todo lo que viene después. Kroh y sus colegas describen la secuencia: la toxina se une a un receptor de la célula intestinal, entra en ella, forma un poro —un agujero abierto en la membrana— a pH bajo, en ácido, y suelta su carga enzimática: un dominio glucosiltransferasa, la parte que le pega un azúcar a una proteína diana y la atasca ¹². Lo que atasca son las GTPasas de la célula huésped, los interruptores moleculares que le dicen al esqueleto interno de la célula qué forma debe mantener. Desactívalos y la mucosa pierde su forma y su sello, que es lo que produce la diarrea, la inflamación y la muerte de tejido que componen la enfermedad ².

Dos nombres, una especie

Si tu informe de laboratorio dice Clostridium difficile y esta página dice Clostridioides difficile, no cambió nada salvo la etiqueta. En 2016 Lawson y sus colegas demostraron que el organismo no pertenece en absoluto a los verdaderos clostridios. Su pariente más cercano, Clostridium mangenotii —que ellos pasaron al nuevo género como Clostridioides mangenotii, y que la taxonomía del NCBI archiva ahora, tras otra reclasificación, como Metaclostridioides mangenotii—, comparte solo el 94,7 % de la secuencia de su gen del ARNr 16S ¹. Ese gen es el código de barras que leen los microbiólogos para ordenar las bacterias en familias, y un 94,7 % es un primo lejano, no un hermano. Ambos organismos están en la familia Peptostreptococcaceae, filogenéticamente lejos de Clostridium butyricum y del resto de Clostridium sensu stricto, los clostridios en sentido estricto, los que conservan el nombre viejo ¹. Sobre esa evidencia filogenética, quimiotaxonómica y fenotípica —el árbol genealógico, la química celular, el comportamiento en cultivo— propusieron el nuevo género Clostridioides, con esta especie como tipo ¹. La taxonomía del NCBI recoge la especie con ese nombre, y su identificador de taxón está en el bloque de entidad de esta página. Clostridium difficile sigue siendo el nombre en la mayoría de los trabajos publicados, y Peptoclostridium difficile sobrevive en algunas bases de datos por una propuesta anterior e independiente: Yutin y Galperin situaron el organismo en las Peptostreptococcaceae en 2013 y sugirieron ese nombre ¹⁵. Los tres significan este organismo.

Dónde vive en ti

En el colon, y no solo en los enfermos. Kyne y sus colegas siguieron a 271 pacientes hospitalizados que recibían antibióticos: 37 de ellos (14 %) ya estaban colonizados al ingresar —colonizado quiere decir que el organismo vivía en el intestino, enfermo o no—, 18 sin síntomas, y otros 47 (17 %) adquirieron el organismo en el hospital, 19 de ellos en silencio ⁶.

Ser portador sigue al contacto con la atención médica. En un estudio malasio, el 16 % de los pacientes internados estaban colonizados por C. difficile no toxigénico —las cepas no toxigénicas no llevan genes de toxina, así que no tienen con qué hacer el daño— frente al 2 % de personas mayores de la comunidad con poco o ningún contacto hospitalario; entre los internados con diarrea, el 13 % tenía una infección verdadera ¹¹.

El reservorio más llamativo es el más joven. Kubota y sus colegas siguieron desde el nacimiento a 111 bebés belgas sanos: 18 de ellos (16 %) llevaron C. difficile toxigénico —el que sí lleva los genes de toxina— en algún momento de los primeros seis meses, con recuentos de entre 10⁴ y 10⁸ células por gramo de heces, y dos bebés se mantuvieron arriba de 10⁸ células por gramo durante semanas; el genotipo más común fue el mismo que se encuentra en pacientes adultos con enfermedad ¹⁰. Un seguimiento chino de un año halló que 20 de 29 bebés adquirieron el organismo, con 111 de 437 muestras de heces positivas (25,4 %), y el 71,2 % de esos aislados eran toxigénicos ¹⁴. Bebés sanos que alojan lo que llena los pisos de hospital de los adultos.

Qué hace por nosotros: cada punto con su salvedad

Seamos exactos: este no es un organismo intestinal beneficioso, y ninguna página honesta puede convertirlo en uno. Lo que existe es una lista corta de cosas útiles documentadas, cada una con su salvedad al lado.

Ser portador callado va con menos enfermedad. Ese es el resultado de Shim de más arriba: 3,6 % frente a 1,0 %, y entre los pacientes que recibieron antibióticos, 4,5 % de los no portadores frente a 1,1 % de los portadores ⁵. El menor riesgo se mantuvo para portadores de cepas no toxigénicas y toxigénicas. Dicho en voz alta, con las palabras de los propios autores: el mecanismo se desconoce ⁵.

Una cepa sin toxina funciona como medicamento. Gerding y sus colegas hicieron un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de esporas de la cepa no toxigénica M3 de C. difficile en 173 pacientes recién recuperados de una infección ⁴. La recaída ocurrió en el 30 % de los pacientes con placebo y en el 11 % de los que recibieron las esporas, y bajó al 5 % en el grupo que tomó 10⁷ esporas al día durante 7 días; la cepa colonizó al 69 % de quienes la recibieron ⁴. La salvedad es estructural: el desenlace principal de ese ensayo era la seguridad, y la recaída era un desenlace secundario exploratorio ⁴. Una revisión sistemática de 2019 sobre 38 ensayos aleatorizados con 8.102 participantes incluye la cepa M3 entre las opciones no antibióticas eficaces, mientras coloca arriba, para reducir el riesgo, el trasplante de materia fecal y los anticuerpos monoclonales ¹³.

Tu respuesta de anticuerpos decide qué versión te toca. Tras la colonización, los pacientes que se quedaron sin síntomas produjeron subidas bastante mayores de IgG en suero frente a la toxina A que quienes desarrollaron diarrea; con un nivel en suero de 3,00 unidades ELISA o menos —las unidades ELISA no son más que la escala del laboratorio para medir cuánto de ese anticuerpo hay en la sangre—, la razón de momios ajustada para la diarrea fue de 48,0 ⁶. Una razón de momios de 48 significa que las probabilidades de enfermar eran cuarenta y ocho veces mayores en ese grupo. Y el mismo trabajo es honesto sobre el límite de eso: no encontró indicios de protección inmunitaria frente a la colonización en sí, solo frente a enfermar por ella ⁶.

Le enseñó a la medicina que el microbioma es un tratamiento. Van Nood y sus colegas asignaron al azar a pacientes con infección recurrente a recibir una infusión de heces de donante o vancomicina. El ensayo se detuvo antes de tiempo después de que 13 de 16 pacientes (81 %) se curaran con una sola infusión, frente a 4 de 13 (31 %) con vancomicina sola y 3 de 13 (23 %) con vancomicina más lavado intestinal ⁷. Averiguar por qué dio un mecanismo: Buffie y sus colegas identificaron Clostridium scindens, una bacteria intestinal que deshidroxila los ácidos biliares en la posición 7α —uno de los residentes que convierten los ácidos biliares primarios en los secundarios que mantienen a raya a C. difficile—, como asociada a la resistencia a la infección en ratones y en pacientes hospitalizados, y demostraron que administrarla aumentaba esa resistencia por una vía dependiente de los ácidos biliares secundarios ⁸. Reed y sus colegas encontraron después que la inhibición iba de la mano de la producción de unos 2 mM de desoxicolato, uno de esos ácidos biliares secundarios; y, con honestidad, que C. difficile le ganó a los cuatro comensales probados en un sistema de cocultivo in vitro, los cuatro creciendo junto a ella en una caja ⁹.

Qué hace contra nosotros

La escala es nacional. La vigilancia estadounidense estimó 476.400 casos en 2011 y 462.100 en 2017; tras ajustar por pruebas más sensibles, la carga total bajó un 24 % y la parte asociada a la atención médica un 36 %, mientras que la infección adquirida en la comunidad no cambió y tampoco bajaron de forma significativa ni las primeras recaídas ni las muertes dentro del hospital ³. Progreso dentro de los hospitales; parón fuera de ellos.

La recaída es la crueldad que define a este organismo: entre el 25 % y el 30 % de los pacientes recaen tras el tratamiento ⁴, y quienes ya tuvieron una recaída tienen más probabilidades de tener varias ¹³.

La salvedad que lo cubre todo

Ser portador no es lo mismo que padecer. Todos los números de esta página separan esos dos estados, y apuntan en direcciones contrarias: la colonización sin síntomas fue con menos diarrea posterior ⁵, mientras que el mismo organismo, en un intestino vaciado de sus conversores de ácidos biliares, es una de las primeras causas de diarrea y muerte en el hospital ². Nada de eso es un motivo para buscar la bacteria, y nada de eso es un consejo sobre el resultado de tu propia prueba.

Las cifras también vienen de poblaciones concretas: centros de vigilancia de Estados Unidos, bebés belgas, un hospital de Malasia. Describen esos entornos, no tu cocina, y las tasas de portadores difieren bastante entre países y regiones ¹⁴.

Lo que de verdad cambió es la dirección del trabajo. La evidencia que más avanzó no fue la de matar más fuerte a esta bacteria. Fue la de restaurar la comunidad que antes la mantenía a raya ^{7 8}.