Porter C. difficile peut réduire le risque de C. difficile

Presque toutes les bactéries de cette encyclopédie méritent leur fiche par ce qu'elles font pour vous. Celle-ci la mérite par ce qu'elle vous fait. L'endroit honnête où commencer est donc le résultat qui gâche la version simple de l'histoire : quand Shim et ses collègues ont regroupé quatre études hospitalières longitudinales portant sur 810 patients, une diarrhée à C. difficile est apparue chez 22 des 618 patients qui ne portaient rien (3,6 %) et chez 2 des 192 patients seulement qui portaient déjà l'organisme en silence (1,0 %) ⁵. Le porter allait avec moins de la maladie qu'il cause, pas plus. Ce n'est pas une raison de vouloir cet organisme, et ce n'est pas la ligne sur laquelle s'arrêter : gardez-la en tête pour le reste de cette page, car le reste est sombre.

Ce que c'est

Clostridioides difficile est une bactérie à Gram positif, sporulante, anaérobie, du gros intestin — à Gram positif veut dire qu'elle retient la coloration de laboratoire habituelle, sporulante qu'elle peut se refermer en une copie dormante et blindée d'elle-même qui survit aux antibiotiques et au désinfectant, anaérobie qu'elle vit là où il n'y a pas d'oxygène. Elle devient dangereuse quand la communauté microbienne qui l'entoure — les autres habitants de l'intestin qui la tiennent en respect — est bousculée, le plus souvent par des antibiotiques, et que ses toxines sont lâchées contre la paroi intestinale ².

La revue de référence de Smits et ses collègues dans Nature Reviews Disease Primers détaille la machinerie. L'infection du côlon peut mettre la vie en jeu, surtout chez les personnes âgées et chez les patients dont le microbiote intestinal a été déséquilibré par des antimicrobiens, et cet organisme est la première cause de diarrhée infectieuse liée aux soins ². Le dégât est fait par deux grandes toxines clostridiennes, TcdA et TcdB, auxquelles s'ajoute chez certaines souches une toxine binaire, la CDT ².

La façon dont une toxine vous abîme mérite un paragraphe, car elle explique tout ce qui suit. Kroh et ses collègues décrivent la suite : la toxine se fixe à un récepteur de la cellule intestinale, est emportée à l'intérieur, forme un pore — un trou percé dans la membrane — à pH bas, en milieu acide, et livre sa cargaison enzymatique : un domaine glucosyltransférase, la partie qui colle un sucre sur une protéine cible et la bloque ¹². Ce qu'elle bloque, ce sont les GTPases de la cellule hôte, les interrupteurs moléculaires qui disent au squelette interne de la cellule quelle forme tenir. Désactivez-les et la paroi perd sa forme et son étanchéité, ce qui produit la diarrhée, l'inflammation et la mort des tissus qui composent la maladie ².

Deux noms, une seule espèce

Si votre compte rendu de laboratoire dit Clostridium difficile et que cette page dit Clostridioides difficile, rien n'a changé que l'étiquette. En 2016, Lawson et ses collègues ont montré que l'organisme n'a pas du tout sa place parmi les vraies clostridies. Sa parente la plus proche, Clostridium mangenotii — qu'ils ont fait passer dans le nouveau genre sous le nom de Clostridioides mangenotii, et que NCBI Taxonomy classe aujourd'hui, après une reclassification supplémentaire, comme Metaclostridioides mangenotii — ne partage que 94,7 % de la séquence de son gène d'ARNr 16S ¹. Ce gène est le code-barres que les microbiologistes lisent pour ranger les bactéries en familles, et 94,7 %, c'est une cousine éloignée, pas une sœur. Les deux organismes appartiennent à la famille des Peptostreptococcaceae, phylogénétiquement loin de Clostridium butyricum et du reste de Clostridium sensu stricto — les clostridies au sens strict, celles qui gardent l'ancien nom ¹. Sur ces preuves phylogénétiques, chimiotaxinomiques et phénotypiques — l'arbre généalogique, la chimie de la cellule, le comportement en culture —, ils ont proposé le nouveau genre Clostridioides, avec cette espèce comme type ¹. NCBI Taxonomy inscrit l'espèce sous ce nom, et son identifiant figure dans le bloc d'entité de cette page. Clostridium difficile reste le nom de la plupart des articles publiés, et Peptoclostridium difficile survit dans certaines bases de données, issu d'une proposition antérieure distincte — Yutin et Galperin avaient placé l'organisme chez les Peptostreptococcaceae en 2013 et suggéré ce nom ¹⁵. Les trois désignent cet organisme.

Où elle vit en vous

Le côlon — et pas seulement chez les malades. Kyne et ses collègues ont suivi 271 patients hospitalisés sous antibiotiques : 37 d'entre eux (14 %) étaient déjà colonisés à l'admission — colonisé voulant dire que l'organisme vivait dans l'intestin, malade ou non —, dont 18 sans symptômes, et 47 autres (17 %) ont attrapé l'organisme à l'hôpital, dont 19 en silence ⁶.

Le portage suit le contact avec les soins. Dans une étude malaisienne, 16 % des patients hospitalisés étaient colonisés par un C. difficile non toxinogène — les souches non toxinogènes n'ont pas de gènes de toxines, donc rien pour faire le dégât — contre 2 % de personnes âgées vivant en ville avec peu ou pas de contact hospitalier ; parmi les hospitalisés qui avaient la diarrhée, 13 % avaient une véritable infection ¹¹.

Le réservoir le plus frappant est le plus jeune. Kubota et ses collègues ont suivi 111 nourrissons belges en bonne santé depuis la naissance : 18 d'entre eux (16 %) ont porté un C. difficile toxinogène — celui qui, lui, possède les gènes de toxines — à un moment des six premiers mois, à des comptes situés entre 10⁴ et 10⁸ cellules par gramme de selles, deux nourrissons restant au-dessus de 10⁸ cellules par gramme pendant des semaines — et le génotype le plus fréquent était celui-là même qu'on trouve chez les patients adultes malades ¹⁰. Un suivi chinois d'un an a trouvé que 20 nourrissons sur 29 avaient acquis l'organisme, avec 111 échantillons de selles positifs sur 437 (25,4 %), et 71,2 % de ces isolats toxinogènes ¹⁴. Des bébés en bonne santé, qui hébergent ce qui remplit les services hospitaliers d'adultes.

Ce qu'elle fait pour nous — chaque point avec sa réserve

Soyons exacts : ce n'est pas un organisme intestinal bénéfique, et aucune page honnête ne peut en faire un. Ce qui existe, c'est une courte liste de choses utiles documentées, chacune avec sa réserve attachée.

Le portage muet va avec moins de maladie. C'est le résultat de Shim cité plus haut : 3,6 % contre 1,0 %, et, parmi les patients qui avaient reçu des antibiotiques, 4,5 % des non-porteurs contre 1,1 % des porteurs ⁵. Le risque plus faible valait pour les porteurs de souches non toxinogènes et toxinogènes. Dit tout haut, dans les mots mêmes des auteurs : le mécanisme est inconnu ⁵.

Une souche sans toxine fonctionne comme un médicament. Gerding et ses collègues ont mené un essai randomisé de phase 2, en double aveugle contre placebo, avec des spores de la souche M3 de C. difficile non toxinogène, chez 173 patients tout juste guéris d'une infection ⁴. Une récidive est survenue chez 30 % des patients sous placebo et chez 11 % de ceux qui avaient reçu les spores, et jusqu'à 5 % dans le groupe prenant 10⁷ spores par jour pendant 7 jours ; la souche a colonisé 69 % de ceux qui l'ont reçue ⁴. La réserve est structurelle : le critère principal de cet essai était la sécurité, et la récidive un critère secondaire exploratoire ⁴. Une revue systématique de 2019 portant sur 38 essais randomisés chez 8 102 participants range la souche M3 parmi les options non antibiotiques efficaces, tout en plaçant la transplantation fécale et les anticorps monoclonaux en tête pour la réduction du risque ¹³.

Votre réponse en anticorps décide de la version que vous aurez. Après colonisation, les patients restés sans symptômes ont vu leurs IgG sériques contre la toxine A monter bien plus que celles des patients qui ont fait une diarrhée ; à un taux sérique de 3,00 unités ELISA ou moins — les unités ELISA ne sont que l'échelle du laboratoire pour dire quelle quantité de cet anticorps se trouve dans le sang —, le rapport de cotes ajusté pour la diarrhée était de 48,0 ⁶. Un rapport de cotes de 48 veut dire que les chances de tomber malade étaient quarante-huit fois plus élevées dans ce groupe. Et le même article est honnête sur la limite : il n'a trouvé aucun signe de protection immunitaire contre la colonisation elle-même, seulement contre le fait d'en tomber malade ⁶.

Elle a appris à la médecine que le microbiome est un traitement. Van Nood et ses collègues ont réparti au hasard des patients atteints d'infection récidivante entre une perfusion de selles de donneur et la vancomycine. L'essai a été arrêté tôt après que 13 patients sur 16 (81 %) ont été guéris par une seule perfusion, contre 4 sur 13 (31 %) sous vancomycine seule et 3 sur 13 (23 %) sous vancomycine avec lavage intestinal ⁷. Comprendre pourquoi a produit un mécanisme : Buffie et ses collègues ont identifié Clostridium scindens, une bactérie intestinale qui déshydroxyle les acides biliaires en 7α — l'un des habitants qui transforment les acides biliaires primaires en acides secondaires, ceux qui maintiennent C. difficile à terre —, comme associée à la résistance à l'infection chez la souris et chez des patients hospitalisés, et ont montré que la donner renforçait cette résistance d'une manière dépendante des acides biliaires secondaires ⁸. Reed et ses collègues ont ensuite trouvé que l'inhibition allait de pair avec la production d'environ 2 mM de désoxycholate, l'un de ces acides biliaires secondaires — et, honnêtement, que C. difficile l'emportait sur les quatre commensales testées dans un système de coculture in vitro, les quatre cultivées avec elle dans une même boîte ⁹.

Ce qu'elle fait contre nous

L'échelle est nationale. La surveillance américaine a estimé 476 400 cas en 2011 et 462 100 en 2017 ; après ajustement pour des tests plus sensibles, le fardeau total a baissé de 24 % et la part liée aux soins de 36 %, tandis que l'infection acquise en ville n'a pas changé et que ni les premières récidives ni les décès à l'hôpital n'ont baissé significativement ³. Des progrès à l'intérieur des hôpitaux ; un surplace à l'extérieur.

La récidive est la cruauté qui définit cet organisme : de 25 % à 30 % des patients rechutent après le traitement ⁴, et les patients qui ont eu une récidive ont plus de risques d'en avoir plusieurs ¹³.

La réserve qui vaut pour tout le reste

Porter n'est pas avoir. Chaque chiffre de cette page sépare ces deux états, et ils pointent dans des directions opposées — une colonisation sans symptômes est allée avec moins de diarrhée ensuite ⁵, tandis que le même organisme, dans un intestin vidé de ses transformateurs d'acides biliaires, est une cause majeure de diarrhée et de décès à l'hôpital ². Rien de tout cela n'est une raison d'aller chercher la bactérie, et rien de tout cela n'est un conseil sur votre propre résultat d'analyse.

Les chiffres viennent aussi de populations particulières : des sites de surveillance américains, des nourrissons belges, un hôpital malaisien. Ils décrivent ces situations-là, pas votre cuisine, et les taux de portage diffèrent nettement d'un pays et d'une région à l'autre ¹⁴.

Ce qui a vraiment bougé, c'est la direction du travail. Les preuves qui sont allées le plus loin ne portaient pas sur l'art de tuer cette bactérie plus fort. Elles portaient sur la restauration de la communauté qui la tenait à terre ^{7 8}.