Носійство C. difficile може знизити ризик C. difficile

Майже кожна бактерія в цій енциклопедії заслуговує на свою статтю тим, що робить для вас. Ця заслуговує тим, що робить із вами. Тож чесно почати варто зі знахідки, яка псує просту версію оповіді: коли Шим і колеги об'єднали чотири тривалі лікарняні дослідження, що охоплювали 810 пацієнтів, пронос від C. difficile розвинувся у 22 з 618 пацієнтів, які не носили нічого (3,6 %), і лише у 2 із 192 тих, хто вже тихо носив цей організм (1,0 %) ⁵. Носійство йшло поряд із меншою кількістю хвороби, яку вона спричиняє, а не з більшою. Це не привід прагнути цього організму, і не на цьому рядку варто спинятися: тримайте його в голові, читаючи решту сторінки, бо решта — понура.

Що це таке

Clostridioides difficile — грампозитивна спороутворювальна анаеробна бактерія товстої кишки. Грампозитивна означає, що вона тримає стандартний лабораторний барвник; спороутворювальна — що вона вміє запечатати себе у сплячу броньовану копію, яка переживе антибіотики й дезінфектант; анаеробна — що живе там, де немає кисню. Вона стає небезпечною, коли довколишню мікробну спільноту, тобто інших кишкових мешканців, які тримають її в шорах, розхитано, найчастіше антибіотиками, і її токсини вивільняються проти стінки кишківника ².

Опорний огляд Смітса та колег у Nature Reviews Disease Primers викладає механіку. Інфекція товстої кишки потенційно загрожує життю, особливо в літніх людей і в пацієнтів, чию кишкову мікробіоту вибили з рівноваги протимікробні ліки, а цей організм — провідна причина інфекційного проносу, пов'язаного з медичною допомогою ². Шкоду завдають два великі клостридіальні токсини, TcdA і TcdB, до яких у деяких штамів долучається бінарний токсин CDT ².

Те, як токсин насправді вас ранить, заслуговує на окремий абзац, бо саме це пояснює все далі. Кро і колеги описують послідовність: токсин чіпляється за рецептор на клітині кишківника, потрапляє всередину, утворює пору — дірку, пробиту крізь мембрану — при низькому pH, у кислоті, і доставляє свій ферментний вантаж: глюкозилтрансферазний домен, тобто ту частину, яка чіпляє цукор на цільовий білок і заклинює його ¹². Заклинює вона ГТФази клітини господаря — молекулярні перемикачі, що вказують внутрішньому скелетові клітини, якої форми триматися. Вимкніть їх — і вистилка втрачає форму й герметичність, а це й дає пронос, запалення та відмирання тканин, з яких складається хвороба ².

Дві назви, один вид

Якщо ваш лабораторний звіт пише Clostridium difficile, а ця сторінка — Clostridioides difficile, то не змінилося нічого, крім напису. 2016 року Лоусон і колеги показали, що цей організм узагалі не належить до справжніх клостридій. Його найближчий родич, Clostridium mangenotii, якого вони перевели до нового роду як Clostridioides mangenotii і якого NCBI Taxonomy тепер веде за подальшою перекласифікацією як Metaclostridioides mangenotii, має спільними лише 94,7 % послідовності гена 16S рРНК ¹. Цей ген — штрих-код, який мікробіологи читають, щоб сортувати бактерії на родини, а 94,7 % — це далекий кузен, а не брат. Обидва організми стоять у родині Peptostreptococcaceae, філогенетично далеко від Clostridium butyricum і решти Clostridium sensu stricto, тобто клостридій у вузькому розумінні, які зберігають стару назву ¹. На цих філогенетичних, хемотаксономічних і фенотипних доказах — родовід, хімія клітини, поведінка в культурі — вони й запропонували новий рід Clostridioides із цим видом як типовим ¹. NCBI Taxonomy подає вид під цією назвою, а його ідентифікатор стоїть у блоці організму на цій сторінці. Clostridium difficile і досі лишається назвою в більшості опублікованих статей, а Peptoclostridium difficile виживає в деяких базах даних із окремої, давнішої пропозиції: Ютін і Гальперін помістили організм у Peptostreptococcaceae 2013 року і запропонували цю назву ¹⁵. Усі три означають цей самий організм.

Де вона живе у вас

У товстій кишці — і не лише у хворих. Кайн і колеги спостерігали за 271 госпіталізованим пацієнтом, які отримували антибіотики: 37 з них (14 %) уже були заселені при вступі — заселений означає, що організм живе в кишківнику, хворієш ти чи ні, — причому 18 без жодних симптомів, а ще 47 (17 %) підхопили організм у лікарні, 19 з них тихо ⁶.

Носійство йде слідом за контактом із медициною. У малайзійському дослідженні 16 % стаціонарних пацієнтів були заселені нетоксигенною C. difficile — нетоксигенні штами не несуть генів токсину, тож їм нічим шкодити — проти 2 % літніх людей із громади, які мали мало контакту з лікарнями або не мали його зовсім; серед стаціонарних пацієнтів із проносом 13 % мали справжню інфекцію ¹¹.

Найразючіший резервуар — наймолодший. Кубота і колеги спостерігали за 111 здоровими бельгійськими немовлятами від народження: 18 з них (16 %) у якийсь момент перших шести місяців носили токсигенну C. difficile — тобто таку, що гени токсину таки несе, — у кількості від 10⁴ до 10⁸ клітин на грам калу, причому двоє немовлят тижнями тримали понад 10⁸ клітин на грам, а найпоширенішим генотипом був той самий, який знаходять у дорослих пацієнтів із хворобою ¹⁰. Річне китайське спостереження виявило, що 20 із 29 немовлят набули цього організму, з 111 позитивними зразками калу з 437 (25,4 %), причому 71,2 % тих ізолятів були токсигенні ¹⁴. Здорові малюки, які приймають у себе те, чим заповнені дорослі лікарняні палати.

Що вона робить для нас — кожен пункт із засторогою

Скажімо точно: це не корисний кишковий організм, і жодна чесна сторінка не зробить із нього корисного. Що є, то це короткий перелік задокументованих корисних речей, і до кожної додано засторогу.

Тихе носійство йде поряд із меншою кількістю хвороби. Це той-таки результат Шима вище: 3,6 % проти 1,0 %, а серед пацієнтів, які отримували антибіотики, — 4,5 % у неносіїв проти 1,1 % у носіїв ⁵. Нижчий ризик тримався і для носіїв нетоксигенних, і для носіїв токсигенних штамів. Сказано вголос, словами самих авторів: механізм невідомий ⁵.

Штам без токсину працює як ліки. Ґердінґ і колеги провели рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження другої фази зі спорами нетоксигенного штаму C. difficile M3 у 173 пацієнтів, які щойно одужали від інфекції ⁴. Хвороба повернулася у 30 % пацієнтів на плацебо і в 11 % тих, кому дали спори, а в групі, що приймала 10⁷ спор на день упродовж 7 днів, — лише в 5 %; штам заселив 69 % тих, хто його отримав ⁴. Засторога тут структурна: головним показником того дослідження була безпечність, а повернення хвороби було пошуковим другорядним показником ⁴. Систематичний огляд 2019 року, що охопив 38 рандомізованих досліджень із 8 102 учасниками, ставить штам M3 серед дієвих неантибіотичних варіантів, а на чолі за зниженням ризику лишає пересадку калу та моноклональні антитіла ¹³.

Ваша відповідь антитілами вирішує, яку версію ви дістанете. Після заселення пацієнти, що лишилися безсимптомними, дали значно більший приріст сироваткового IgG проти токсину A, ніж ті, у кого розвинувся пронос; при сироватковому рівні 3,00 одиниці ІФА або менше — одиниці ІФА це просто лабораторна шкала того, скільки цього антитіла є в крові — скоригований відносний шанс проносу становив 48,0 ⁶. Відносний шанс 48 означає, що шанси захворіти в цій групі були в сорок вісім разів вищі. І та сама стаття чесна щодо межі цього: вона не знайшла свідчень імунного захисту від самого заселення, лише від того, щоб від нього захворіти ⁶.

Вона навчила медицину, що мікробіом — це лікування. Ван Ноод і колеги розподілили пацієнтів із повторною інфекцією на вливання донорського калу або ванкоміцин. Дослідження зупинили достроково, після того як 13 із 16 пацієнтів (81 %) вилікувалися одним-єдиним вливанням проти 4 із 13 (31 %) на самому ванкоміцині і 3 із 13 (23 %) на ванкоміцині з промиванням кишківника ⁷. Пошук відповіді на «чому» дав механізм: Баффі та колеги визначили Clostridium scindens, кишкову бактерію, що робить 7α-дегідроксилювання жовчних кислот, — одного з тих мешканців, які перетворюють первинні жовчні кислоти на вторинні, а ті тримають C. difficile внизу, — як пов'язану зі стійкістю до інфекції в мишей і в госпіталізованих пацієнтів, і показали, що її введення посилювало стійкість у спосіб, залежний від вторинних жовчних кислот ⁸. Рід і колеги потім виявили, що пригнічення йшло поряд із виробленням приблизно 2 мМ дезоксихолату, однієї з тих вторинних жовчних кислот, — і, чесно кажучи, що C. difficile переграла всіх чотирьох перевірених коменсалів у системі спільного вирощування in vitro, тобто в чашці, де їх вирощували разом із нею ⁹.

Що вона робить проти нас

Масштаб тут національний. Нагляд у США оцінив 476 400 випадків 2011 року і 462 100 — 2017 року; після поправки на чутливіші тести загальний тягар упав на 24 %, а частка, пов'язана з медичною допомогою, — на 36 %, тоді як інфекція, набута в громаді, не змінилася, і ні перші повернення хвороби, ні смерті в лікарні значуще не зменшилися ³. Поступ усередині лікарень; застій поза ними.

Повернення хвороби — визначальна жорстокість цього організму: від 25 % до 30 % пацієнтів дають рецидив після лікування ⁴, а ті, у кого повернення вже було, частіше мають їх кілька ¹³.

Засторога, яка стосується всього

Носити — не те саме, що хворіти. Кожне число на цій сторінці розділяє ці два стани, і вони вказують у протилежні боки: заселення без симптомів ішло поряд із меншим подальшим проносом ⁵, тоді як той самий організм у кишківнику, спорожнілому від його перетворювачів жовчних кислот, — провідна причина лікарняного проносу і смертей ². Ніщо з цього не привід шукати цю бактерію, і ніщо з цього не порада щодо вашого власного результату аналізу.

Числа теж походять із конкретних груп людей: майданчики нагляду в США, бельгійські немовлята, одна малайзійська лікарня. Вони описують ті обставини, а не вашу кухню, і показники носійства суттєво різняться між країнами й регіонами ¹⁴.

Що справді зрушило, то це напрямок роботи. Найдалі просунулися докази не про те, як убивати цю бактерію сильніше. А про те, як відновити спільноту, яка раніше тримала її внизу ^{7 8}.