Membawa C. difficile boleh kurangkan risiko C. difficile

Hampir setiap bakteria dalam ensiklopedia ini mendapat entrinya kerana apa yang ia lakukan untuk anda. Yang ini mendapatnya kerana apa yang ia lakukan kepada anda. Jadi tempat paling jujur untuk bermula ialah dengan penemuan yang merosakkan versi mudah cerita ini: apabila Shim dan rakan-rakan menggabungkan empat kajian hospital membujur yang meliputi 810 pesakit, cirit-birit C. difficile berlaku pada 22 daripada 618 pesakit yang tidak membawa apa-apa (3.6 %) dan hanya pada 2 daripada 192 pesakit yang sudah pun membawa organisma itu secara senyap (1.0 %) ⁵. Membawanya seiring dengan penyakit yang lebih sedikit, bukan lebih banyak. Itu bukan sebab untuk mahukan organisma ini, dan ini bukan baris untuk berhenti: simpan ia dalam fikiran sepanjang halaman ini, kerana selebihnya suram.

Apa itu

Clostridioides difficile ialah bakteria Gram positif, pembentuk spora dan anaerob dalam usus besar — Gram positif bermakna ia menahan pewarna makmal yang standard, pembentuk spora bermakna ia boleh menutup dirinya menjadi salinan tidur yang berperisai yang hidup lebih lama daripada antibiotik dan pembasmi kuman, anaerob bermakna ia hidup di tempat yang tiada oksigen. Ia menjadi bahaya apabila komuniti mikrob di sekelilingnya — penghuni usus lain yang menahannya — terganggu, selalunya oleh antibiotik, dan toksinnya dilepaskan terhadap dinding usus ².

Ulasan rujukan oleh Smits dan rakan-rakan dalam Nature Reviews Disease Primers menghuraikan jenteranya. Jangkitan kolon berpotensi mengancam nyawa, terutamanya pada warga tua dan pada pesakit yang mikrobiota ususnya telah dicampakkan ke luar keseimbangan oleh ubat antimikrob, dan organisma ini ialah punca utama cirit-birit berjangkit yang berkaitan penjagaan kesihatan ². Kerosakan dilakukan oleh dua toksin klostridial yang besar, TcdA dan TcdB, yang pada sesetengah strain disertai satu toksin binari, CDT ².

Bagaimana sesuatu toksin sebenarnya mencederakan anda berhak mendapat satu perenggan, kerana ia menjelaskan segala yang seterusnya. Kroh dan rakan-rakan memerihalkan urutannya: toksin itu mengikat satu reseptor pada sel usus, dibawa masuk ke dalam, membentuk liang — satu lubang yang ditebuk menembusi membran — pada pH rendah, dalam keadaan berasid, dan menghantar muatan enzimnya: satu domain glukosiltransferase, iaitu bahagian yang melekatkan gula pada protein sasaran lalu mengunci protein itu ¹². Yang dikuncinya ialah GTPase sel perumah, iaitu suis molekul yang memberitahu rangka dalaman sel bentuk apa yang perlu dipegang. Lumpuhkannya dan lapisan usus kehilangan bentuk serta kedap airnya, dan itulah yang menghasilkan cirit-birit, keradangan dan kematian tisu yang membentuk penyakit ini ².

Dua nama, satu spesies

Jika laporan makmal anda menyebut Clostridium difficile dan halaman ini menyebut Clostridioides difficile, tiada apa-apa yang berubah kecuali labelnya. Pada 2016, Lawson dan rakan-rakan menunjukkan bahawa organisma ini langsung tidak tergolong dalam kalangan klostridia yang sebenar. Saudara terdekatnya, Clostridium mangenotii — yang mereka pindahkan ke dalam genus baharu itu sebagai Clostridioides mangenotii, dan yang kini difailkan NCBI Taxonomy di bawah pengelasan semula selanjutnya sebagai Metaclostridioides mangenotii — hanya berkongsi 94.7 % jujukan gen rRNA 16S-nya ¹. Gen itulah kod bar yang dibaca ahli mikrobiologi untuk mengasingkan bakteria kepada famili, dan 94.7 % itu sepupu jauh, bukan adik-beradik. Kedua-dua organisma duduk dalam famili Peptostreptococcaceae, jauh dari segi filogeni daripada Clostridium butyricum dan selebihnya Clostridium sensu stricto — iaitu klostridia dalam erti yang ketat, yang mengekalkan nama lama ¹. Atas bukti filogeni, kemotaksonomi dan fenotip itu — pokok keluarga, kimia sel, kelakuan dalam kultur — mereka mencadangkan genus baharu Clostridioides, dengan spesies ini sebagai jenisnya ¹. NCBI Taxonomy menyenaraikan spesies ini di bawah nama itu, dan id taksonnya ada dalam blok entiti halaman ini. Clostridium difficile masih nama yang digunakan dalam kebanyakan makalah yang diterbitkan, dan Peptoclostridium difficile masih hidup dalam sesetengah pangkalan data daripada satu cadangan berasingan yang lebih awal — Yutin dan Galperin meletakkan organisma ini dalam Peptostreptococcaceae pada 2013 dan mencadangkan nama itu ¹⁵. Ketiga-tiganya bermaksud organisma yang sama.

Di mana ia hidup dalam diri anda

Dalam kolon — dan bukan hanya pada orang yang sakit. Kyne dan rakan-rakan mengikuti 271 pesakit di hospital yang menerima antibiotik: 37 daripada mereka (14 %) sudah pun dikoloni semasa kemasukan — dikoloni bermakna organisma itu hidup dalam usus, sakit ataupun tidak — dengan 18 tanpa sebarang gejala, dan 47 orang lagi (17 %) mendapat organisma itu di hospital, 19 daripadanya secara senyap ⁶.

Pembawaan seiring dengan sentuhan dengan penjagaan kesihatan. Dalam satu kajian di Malaysia, 16 % pesakit dalam hospital dikoloni dengan C. difficile bukan toksigenik — strain bukan toksigenik tidak membawa gen toksin, jadi ia tiada apa-apa untuk membuat kerosakan — berbanding 2 % warga tua dalam komuniti yang sedikit atau langsung tiada sentuhan dengan hospital; dalam kalangan pesakit dalam yang mengalami cirit-birit, 13 % benar-benar mengalami jangkitan ¹¹.

Takungan yang paling menarik perhatian ialah yang paling muda. Kubota dan rakan-rakan mengikuti 111 bayi Belgium yang sihat sejak lahir: 18 daripada mereka (16 %) membawa C. difficile toksigenik — jenis yang memang membawa gen toksin — pada suatu ketika dalam enam bulan pertama, pada kiraan antara 10⁴ dan 10⁸ sel setiap gram najis, dengan dua bayi mengekalkan lebih 10⁸ sel setiap gram selama berminggu-minggu — dan genotip yang paling lazim ialah genotip yang sama seperti yang ditemui pada pesakit dewasa yang sakit ¹⁰. Satu susulan selama setahun di China mendapati 20 daripada 29 bayi memperoleh organisma itu, dengan 111 daripada 437 sampel najis positif (25.4 %), dan 71.2 % daripada pencilan itu toksigenik ¹⁴. Bayi yang sihat, menjadi tuan rumah kepada benda yang memenuhi wad hospital orang dewasa.

Apa yang ia lakukan untuk kita — setiap butir dengan peringatannya

Mari kita tepat: ini bukan organisma usus yang bermanfaat, dan tiada halaman yang jujur boleh menjadikannya begitu. Yang ada ialah satu senarai pendek perkara berguna yang berdokumen, setiap satu dengan peringatannya yang melekat.

Pembawaan senyap seiring dengan penyakit yang lebih sedikit. Itulah keputusan Shim di atas: 3.6 % berbanding 1.0 %, dan dalam kalangan pesakit yang menerima antibiotik, 4.5 % bukan pembawa berbanding 1.1 % pembawa ⁵. Risiko yang lebih rendah itu terpakai bagi pembawa strain bukan toksigenik dan toksigenik. Sebut terus terang, dalam kata-kata para penulis sendiri: mekanismenya tidak diketahui ⁵.

Satu strain bebas toksin berfungsi sebagai ubat. Gerding dan rakan-rakan menjalankan ujian rawak fasa 2 buta ganda terkawal plasebo ke atas spora strain C. difficile bukan toksigenik M3 pada 173 pesakit yang baru pulih daripada jangkitan ⁴. Kambuhan berlaku pada 30 % pesakit plasebo dan 11 % daripada mereka yang diberi spora itu, menurun kepada 5 % dalam kumpulan yang mengambil 10⁷ spora sehari selama 7 hari; strain itu mengkoloni 69 % daripada mereka yang menerimanya ⁴. Peringatannya bersifat struktur: hasil utama ujian itu ialah keselamatan, dan kambuhan hanyalah titik akhir sekunder yang bersifat penerokaan ⁴. Satu ulasan sistematik pada 2019 ke atas 38 ujian rawak dengan 8,102 peserta menyenaraikan strain M3 antara pilihan bukan antibiotik yang berkesan, sambil meletakkan pemindahan najis dan antibodi monoklonal di kedudukan teratas untuk pengurangan risiko ¹³.

Tindak balas antibodi anda menentukan versi mana yang anda dapat. Selepas pengkolonian, pesakit yang kekal tanpa gejala menunjukkan kenaikan IgG serum terhadap toksin A yang jauh lebih besar berbanding mereka yang mengalami cirit-birit; pada paras serum 3.00 unit ELISA atau kurang — unit ELISA hanyalah skala makmal bagi berapa banyak antibodi itu ada dalam darah — nisbah odds terlaras bagi cirit-birit ialah 48.0 ⁶. Nisbah odds 48 bermakna odds untuk jatuh sakit adalah empat puluh lapan kali lebih tinggi dalam kumpulan itu. Dan makalah yang sama berterus terang tentang batasnya: ia tidak menemui bukti perlindungan imun terhadap pengkolonian itu sendiri, hanya terhadap menjadi sakit akibatnya ⁶.

Ia mengajar perubatan bahawa mikrobiom itu satu rawatan. Van Nood dan rakan-rakan merawakkan pesakit dengan jangkitan berulang kepada infusi najis penderma atau vankomisin. Ujian itu dihentikan awal selepas 13 daripada 16 pesakit (81 %) sembuh dengan satu kali infusi, berbanding 4 daripada 13 (31 %) dengan vankomisin sahaja dan 3 daripada 13 (23 %) dengan vankomisin bersama lavaj usus ⁷. Mencari sebabnya menghasilkan satu mekanisme: Buffie dan rakan-rakan mengenal pasti Clostridium scindens, bakteria usus yang menyahhidroksilkan asid hempedu pada kedudukan 7α — salah seorang penghuni yang menukar asid hempedu primer menjadi asid hempedu sekunder yang menahan C. difficile — sebagai berkait dengan rintangan terhadap jangkitan pada tikus dan pada pesakit di hospital, dan menunjukkan bahawa memberikannya meningkatkan rintangan itu dengan cara yang bergantung pada asid hempedu sekunder ⁸. Reed dan rakan-rakan kemudian mendapati bahawa perencatan itu seiring dengan penghasilan kira-kira 2 mM deoksikolat, salah satu asid hempedu sekunder itu — dan, secara jujur, bahawa C. difficile mengatasi kesemua empat komensal yang diuji dalam satu sistem ko-kultur in vitro, iaitu keempat-empatnya ditumbuhkan bersama dengannya dalam satu piring ⁹.

Apa yang ia lakukan terhadap kita

Skalanya bersifat kebangsaan. Pengawasan di Amerika Syarikat menganggarkan 476,400 kes pada 2011 dan 462,100 pada 2017; selepas pelarasan untuk ujian yang lebih sensitif, jumlah beban itu menurun sebanyak 24 % dan bahagian yang berkaitan penjagaan kesihatan sebanyak 36 %, sedangkan jangkitan berkaitan komuniti tidak berubah dan baik kambuhan pertama mahupun kematian dalam hospital tidak menurun secara bererti ³. Kemajuan di dalam hospital; jalan tak berganjak di luarnya.

Kambuhan ialah kekejaman yang menandakan organisma ini: 25 % hingga 30 % pesakit kambuh selepas rawatan ⁴, dan pesakit yang pernah kambuh sekali lebih mungkin kambuh beberapa kali ¹³.

Peringatan yang meliputi kesemuanya

Membawa bukan perkara yang sama dengan menghidap. Setiap angka pada halaman ini memisahkan dua keadaan itu, dan kedua-duanya menghala ke arah bertentangan — pengkolonian tanpa gejala seiring dengan cirit-birit susulan yang lebih sedikit ⁵, sementara organisma yang sama, dalam usus yang dikosongkan daripada penukar asid hempedunya, ialah punca utama cirit-birit dan kematian di hospital ². Tiada satu pun daripadanya menjadi sebab untuk mencari bakteria ini, dan tiada satu pun daripadanya nasihat tentang keputusan ujian anda sendiri.

Angka-angka itu juga datang daripada populasi tertentu: tapak pengawasan di Amerika Syarikat, bayi di Belgium, satu hospital di Malaysia. Ia memerihalkan keadaan di situ, bukan dapur anda, dan kadar pembawaan berbeza dengan ketara antara negara dan wilayah ¹⁴.

Yang benar-benar berubah ialah arah kerjanya. Bukti yang bergerak paling jauh bukanlah tentang membunuh bakteria ini dengan lebih kuat. Ia tentang memulihkan komuniti yang dahulunya menahannya ^{7 8}.