Nosicielstwo C. difficile obniża ryzyko C. difficile

Prawie każda bakteria w tej encyklopedii zasługuje na swoje hasło tym, co robi dla ciebie. Ta zasługuje na nie tym, co robi tobie. Uczciwie jest więc zacząć od wyniku, który psuje prostą wersję tej historii: gdy Shim i współpracownicy zebrali razem cztery długofalowe badania szpitalne obejmujące 810 pacjentów, biegunka C. difficile wystąpiła u 22 z 618 pacjentów, którzy nie nosili nic (3,6 %), i tylko u 2 z 192 pacjentów, którzy już po cichu nosili tę bakterię (1,0 %) ⁵. Nosicielstwo szło w parze z mniejszą, a nie większą liczbą zachorowań na chorobę, którą ta bakteria wywołuje. To nie jest powód, żeby jej pragnąć, i nie jest to zdanie, na którym można poprzestać: miej je w głowie przez resztę tej strony, bo reszta jest ponura.

Czym jest

Clostridioides difficile to bakteria Gram-dodatnia, tworząca przetrwalniki, beztlenowa, mieszkająca w jelicie grubym — Gram-dodatnia znaczy, że zatrzymuje standardowy barwnik laboratoryjny; tworząca przetrwalniki znaczy, że potrafi zamknąć się w uśpionej, opancerzonej kopii, która przeżyje antybiotyk i środek dezynfekcyjny; beztlenowa znaczy, że żyje tam, gdzie nie ma tlenu. Staje się groźna wtedy, gdy otaczająca ją wspólnota drobnoustrojów — pozostali mieszkańcy jelit, którzy trzymają ją w ryzach — zostaje zaburzona, najczęściej przez antybiotyki, a jej toksyny zostają wypuszczone na ścianę jelita ².

Przeglądowa praca Smitsa i współpracowników w Nature Reviews Disease Primers rozkłada tę maszynerię na części. Zakażenie jelita grubego potrafi zagrozić życiu, zwłaszcza u osób starszych i u pacjentów, u których mikrobiota jelitowa została wytrącona z równowagi przez leki przeciwdrobnoustrojowe, a ta bakteria jest główną przyczyną zakaźnych biegunek związanych z opieką zdrowotną ². Szkody wyrządzają dwie duże toksyny klostridialne, TcdA i TcdB, a w części szczepów dołącza do nich toksyna binarna CDT ².

Na to, jak toksyna naprawdę szkodzi, warto poświęcić osobny akapit, bo to wyjaśnia wszystko, co dzieje się dalej. Kroh i współpracownicy opisują kolejność zdarzeń: toksyna wiąże się z receptorem na komórce jelita, zostaje wciągnięta do środka, przy niskim pH, czyli w kwaśnym środowisku, tworzy por — dziurę przebitą przez błonę — i dostarcza swój ładunek enzymatyczny: domenę glikozylotransferazy, tę część, która przykleja cukier do białka docelowego i je blokuje ¹². Blokuje przy tym GTP-azy komórki gospodarza, molekularne przełączniki, które mówią wewnętrznemu szkieletowi komórki, jaki kształt ma trzymać. Wyłącz je, a wyściółka traci kształt i szczelność — i to właśnie daje biegunkę, zapalenie i obumieranie tkanki, z których składa się ta choroba ².

Dwie nazwy, jeden gatunek

Jeśli w wyniku z laboratorium widzisz Clostridium difficile, a na tej stronie Clostridioides difficile, nie zmieniło się nic poza etykietą. W 2016 roku Lawson i współpracownicy pokazali, że ta bakteria w ogóle nie należy do prawdziwych klostridiów. Jej najbliższy krewny, Clostridium mangenotii — którego przenieśli do nowego rodzaju jako Clostridioides mangenotii i którego NCBI Taxonomy prowadzi dziś, po kolejnej reklasyfikacji, jako Metaclostridioides mangenotii — dzieli z nią tylko 94,7 % sekwencji genu 16S rRNA ¹. Ten gen to kod kreskowy, który mikrobiolodzy odczytują, żeby przypisać bakterie do rodzin, a 94,7 % to daleki kuzyn, nie brat. Oba organizmy należą do rodziny Peptostreptococcaceae, filogenetycznie daleko od Clostridium butyricum i całej reszty Clostridium sensu stricto — klostridiów w ścisłym sensie, tych, które zachowały starą nazwę ¹. Na tej podstawie — drzewa rodowego, chemii komórki i zachowania w hodowli, czyli danych filogenetycznych, chemotaksonomicznych i fenotypowych — zaproponowali nowy rodzaj Clostridioides, z tym gatunkiem jako typowym ¹. NCBI Taxonomy prowadzi gatunek pod tą nazwą, a jego identyfikator taksonu znajdziesz w bloku danych tej strony. Clostridium difficile wciąż jest nazwą używaną w większości publikacji, a Peptoclostridium difficile przetrwało w części baz danych po osobnej, wcześniejszej propozycji — Yutin i Galperin umieścili tę bakterię w Peptostreptococcaceae w 2013 roku i zasugerowali tę nazwę ¹⁵. Wszystkie trzy znaczą ten sam organizm.

Gdzie mieszka w Tobie

W jelicie grubym — i nie tylko u chorych. Kyne i współpracownicy obserwowali 271 hospitalizowanych pacjentów otrzymujących antybiotyki: 37 z nich (14 %) było skolonizowanych już przy przyjęciu — skolonizowanych, czyli bakteria żyła w ich jelicie, chorych czy nie — w tym 18 bez żadnych objawów, a kolejnych 47 (17 %) nabyło ją w szpitalu, 19 z nich po cichu ⁶.

Nosicielstwo idzie w parze z kontaktem z opieką zdrowotną. W badaniu malezyjskim 16 % pacjentów szpitalnych było skolonizowanych nietoksynotwórczą C. difficile — szczepy nietoksynotwórcze nie mają genów toksyn, więc nie mają czym szkodzić — wobec 2 % starszych osób spoza szpitala, które miały z nim niewielki kontakt albo żaden; wśród pacjentów szpitalnych z biegunką 13 % miało prawdziwe zakażenie ¹¹.

Najbardziej uderzający rezerwuar jest najmłodszy. Kubota i współpracownicy obserwowali od urodzenia 111 zdrowych belgijskich niemowląt: 18 z nich (16 %) nosiło w pewnym momencie pierwszego półrocza toksynotwórczą C. difficile — czyli tę odmianę, która geny toksyn ma — w liczbie od 10⁴ do 10⁸ komórek na gram kału, a dwoje niemowląt utrzymywało powyżej 10⁸ komórek na gram przez tygodnie; najczęstszy genotyp był ten sam, który znajduje się u dorosłych pacjentów z chorobą ¹⁰. Roczna obserwacja w Chinach wykazała, że 20 z 29 niemowląt nabyło tę bakterię, 111 z 437 próbek kału było dodatnich (25,4 %), a 71,2 % tych izolatów było toksynotwórczych ¹⁴. Zdrowe niemowlęta, goszczące to, czym zapełniają się szpitalne oddziały dla dorosłych.

Co robi dla nas — każdy punkt z zastrzeżeniem

Bądźmy dokładni: to nie jest pożyteczna bakteria jelitowa i żadna uczciwa strona nie zrobi z niej takiej. Istnieje natomiast krótka lista udokumentowanych pożytecznych rzeczy — każda z dołączonym zastrzeżeniem.

Ciche nosicielstwo idzie w parze z mniejszą liczbą zachorowań. To ten wynik Shima z początku strony: 3,6 % wobec 1,0 %, a wśród pacjentów, którzy dostali antybiotyk, 4,5 % nienosicieli wobec 1,1 % nosicieli ⁵. Niższe ryzyko utrzymało się u nosicieli szczepów nietoksynotwórczych i toksynotwórczych. Powiedziane wprost, słowami samych autorów: mechanizm jest nieznany ⁵.

Szczep pozbawiony toksyn działa jak lek. Gerding i współpracownicy przeprowadzili randomizowane badanie fazy 2, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, nad przetrwalnikami nietoksynotwórczego szczepu M3 C. difficile u 173 pacjentów, którzy właśnie wyszli z zakażenia ⁴. Nawrót wystąpił u 30 % pacjentów na placebo i u 11 % tych, którzy dostali przetrwalniki, a w grupie przyjmującej 10⁷ przetrwalników dziennie przez 7 dni spadł do 5 %; szczep skolonizował 69 % osób, które go otrzymały ⁴. Zastrzeżenie jest strukturalne: głównym punktem końcowym tego badania było bezpieczeństwo, a nawrót był eksploracyjnym punktem drugorzędnym ⁴. Przegląd systematyczny z 2019 roku, obejmujący 38 badań z randomizacją i 8 102 uczestników, wymienia szczep M3 wśród skutecznych opcji nieantybiotykowych, a na szczycie, pod względem obniżania ryzyka, stawia przeszczep kału i przeciwciała monoklonalne ¹³.

To twoja odpowiedź przeciwciałowa decyduje, którą wersję dostaniesz. Po skolonizowaniu pacjenci, którzy pozostali bez objawów, mieli istotnie większy wzrost stężenia IgG w surowicy przeciwko toksynie A niż ci, u których rozwinęła się biegunka; przy stężeniu 3,00 jednostki ELISA lub niższym — jednostki ELISA to po prostu laboratoryjna skala tego, ile tych przeciwciał jest we krwi — skorygowany iloraz szans dla biegunki wyniósł 48,0 ⁶. Iloraz szans równy 48 znaczy, że szanse zachorowania były w tej grupie czterdzieści osiem razy większe. I ta sama praca uczciwie pokazuje granicę tego wyniku: nie znaleziono żadnych dowodów na ochronę immunologiczną przed samą kolonizacją, tylko przed rozchorowaniem się z jej powodu ⁶.

Nauczyła medycynę, że mikrobiota jest leczeniem. Van Nood i współpracownicy przydzielili losowo pacjentów z nawracającym zakażeniem do wlewu kału od dawcy albo do wankomycyny. Badanie przerwano wcześnie, gdy 13 z 16 pacjentów (81 %) wyleczył pojedynczy wlew, wobec 4 z 13 (31 %) na samej wankomycynie i 3 z 13 (23 %) na wankomycynie z płukaniem jelita ⁷. Dochodzenie, dlaczego tak jest, dało mechanizm: Buffie i współpracownicy wskazali Clostridium scindens, jelitową bakterię 7α-dehydroksylującą kwasy żółciowe — jedną z tych mieszkanek, które przerabiają pierwotne kwasy żółciowe na wtórne, trzymające C. difficile przy ziemi — jako powiązaną z odpornością na zakażenie u myszy i u pacjentów szpitalnych, i pokazali, że jej podanie tę odporność wzmacniało, w sposób zależny od wtórnych kwasów żółciowych ⁸. Reed i współpracownicy stwierdzili potem, że hamowanie szło w parze z wytwarzaniem około 2 mM dezoksycholanu, jednego z tych wtórnych kwasów żółciowych — i, uczciwie mówiąc, że C. difficile wygrała konkurencję ze wszystkimi czterema przebadanymi komensalami w hodowli wspólnej in vitro, czyli wtedy, gdy całą czwórkę hodowano razem z nią na jednej szalce ⁹.

Co robi przeciwko nam

Skala jest krajowa. Amerykański nadzór oszacował 476 400 przypadków w 2011 roku i 462 100 w 2017; po uwzględnieniu czulszych testów całkowite obciążenie spadło o 24 %, a udział zakażeń związanych z opieką zdrowotną o 36 %, podczas gdy zakażenia nabyte poza opieką zdrowotną nie zmieniły się, a ani pierwsze nawroty, ani zgony w szpitalu nie spadły istotnie ³. Postęp wewnątrz szpitali; zastój poza nimi.

Nawrót to znak rozpoznawczy okrucieństwa tej bakterii: od 25 % do 30 % pacjentów doświadcza go po leczeniu ⁴, a pacjenci, którzy mieli już jeden nawrót, częściej mają ich kilka ¹³.

Zastrzeżenie, które obejmuje całość

Nosić to nie to samo co mieć. Każda liczba na tej stronie rozdziela te dwa stany, a wskazują one w przeciwne strony — kolonizacja bez objawów szła w parze z rzadszą późniejszą biegunką ⁵, podczas gdy ta sama bakteria, w jelicie opróżnionym z przetwórców kwasów żółciowych, jest główną przyczyną szpitalnych biegunek i zgonów ². Nic z tego nie jest powodem, żeby tej bakterii szukać, i nic z tego nie jest poradą dotyczącą twojego własnego wyniku badania.

Te liczby pochodzą też z konkretnych populacji: amerykańskich ośrodków nadzoru, belgijskich niemowląt, jednego malezyjskiego szpitala. Opisują tamte warunki, a nie twoją kuchnię, a odsetki nosicielstwa różnią się znacznie między krajami i regionami ¹⁴.

Naprawdę zmienił się kierunek pracy. Dowody, które posunęły się najdalej, nie dotyczyły mocniejszego zabijania tej bakterii. Dotyczyły odbudowy wspólnoty, która kiedyś trzymała ją przy ziemi ^{7 8}.