Clostridioides difficile: Tragen ist nicht Kranksein

Fast jedes Bakterium in diesem Lexikon verdient seinen Eintrag damit, was es für Sie tut. Dieses hier verdient ihn damit, was es Ihnen antut. Der ehrliche Anfang ist deshalb der Befund, der die einfache Fassung der Geschichte verdirbt: Als Shim und Kollegen vier Langzeitstudien aus Krankenhäusern mit zusammen 810 Patienten poolten, entwickelten 22 von 618 Patienten, die gar nichts trugen, einen C.-difficile-Durchfall (3,6 %) — und nur 2 von 192 Patienten, die den Erreger bereits still in sich trugen (1,0 %) ⁵. Ihn zu tragen ging mit weniger von der Krankheit einher, die er verursacht, nicht mit mehr. Das ist kein Grund, sich den Erreger zu wünschen, und es ist auch nicht die Zeile, bei der man stehen bleiben sollte: Behalten Sie sie im Kopf, während Sie den Rest dieser Seite lesen, denn der Rest ist bitter.

Was es ist

Clostridioides difficile ist ein grampositives, sporenbildendes, sauerstoffmeidendes Bakterium des Dickdarms — grampositiv heißt, dass es die übliche Laborfärbung annimmt, sporenbildend heißt, dass es sich in eine schlafende, gepanzerte Kopie einschließen kann, die Antibiotika und Desinfektionsmittel überdauert, sauerstoffmeidend heißt, dass es dort lebt, wo kein Sauerstoff ist. Gefährlich wird es, wenn die umgebende mikrobielle Gemeinschaft — die anderen Darmbewohner, die es in Schach halten — gestört wird, am häufigsten durch Antibiotika, und seine Gifte gegen die Darmwand freigesetzt werden ².

Die maßgebliche Übersichtsarbeit von Smits und Kollegen in Nature Reviews Disease Primers legt die Maschinerie offen. Die Infektion des Dickdarms kann lebensbedrohlich werden, besonders bei alten Menschen und bei Patienten, deren Darmflora von antimikrobiellen Medikamenten aus dem Gleichgewicht gebracht wurde, und dieser Organismus ist die häufigste Ursache infektiöser Durchfälle, die im Gesundheitswesen erworben werden ². Den Schaden richten zwei große Clostridien-Toxine an, TcdA und TcdB, in manchen Stämmen ergänzt durch ein binäres Toxin, CDT ².

Wie ein Toxin einem tatsächlich schadet, verdient einen eigenen Absatz, denn es erklärt alles Weitere. Kroh und Kollegen beschreiben die Abfolge: Das Toxin bindet an einen Rezeptor der Darmzelle, wird ins Innere aufgenommen, bildet bei niedrigem pH-Wert, also in Säure, eine Pore — ein durch die Membran geschlagenes Loch — und liefert seine enzymatische Fracht ab: eine Glucosyltransferase-Domäne, jenen Teil, der einem Zielprotein einen Zucker anheftet und es damit blockiert ¹². Blockiert werden die GTPasen der Wirtszelle, jene molekularen Schalter, die dem inneren Zellskelett sagen, welche Form es halten soll. Schaltet man sie aus, verliert die Schleimhaut ihre Form und ihre Dichtigkeit — und daraus entstehen der Durchfall, die Entzündung und das Gewebesterben, die die Krankheit ausmachen ².

Zwei Namen, eine Art

Wenn Ihr Laborbefund Clostridium difficile sagt und diese Seite Clostridioides difficile, hat sich nichts geändert außer dem Schild. 2016 zeigten Lawson und Kollegen, dass der Organismus überhaupt nicht zu den echten Clostridien gehört. Sein nächster Verwandter, Clostridium mangenotii — den sie als Clostridioides mangenotii in die neue Gattung mit überführten und den die NCBI-Taxonomie nach einer weiteren Neuordnung heute als Metaclostridioides mangenotii führt —, teilt nur 94,7 % der Sequenz seines 16S-rRNA-Gens ¹. Dieses Gen ist der Strichcode, den Mikrobiologen ablesen, um Bakterien in Familien zu sortieren, und 94,7 % bedeutet entfernter Cousin, nicht Geschwister. Beide Organismen sitzen in der Familie Peptostreptococcaceae, stammesgeschichtlich weit weg von Clostridium butyricum und dem Rest von Clostridium sensu stricto — den Clostridien im strengen Sinn, die den alten Namen behalten ¹. Auf diese stammesgeschichtlichen, chemotaxonomischen und phänotypischen Belege hin — den Stammbaum, die Zellchemie, das Verhalten in Kultur — schlugen sie die neue Gattung Clostridioides vor, mit dieser Art als Typus ¹. Die NCBI-Taxonomie führt die Art unter diesem Namen, und ihre Taxon-Nummer steht im Datenblock dieser Seite. Clostridium difficile ist in den meisten veröffentlichten Arbeiten noch immer der Name, und Peptoclostridium difficile überlebt in manchen Datenbanken aus einem gesonderten, früheren Vorschlag — Yutin und Galperin stellten den Organismus 2013 zu den Peptostreptococcaceae und schlugen diesen Namen vor ¹⁵. Alle drei meinen diesen Organismus.

Wo es in Ihnen lebt

Im Dickdarm — und nicht nur bei Kranken. Kyne und Kollegen begleiteten 271 Krankenhauspatienten, die Antibiotika erhielten: 37 von ihnen (14 %) waren bei der Aufnahme bereits besiedelt — besiedelt heißt, der Erreger lebte im Darm, ob krank oder nicht —, davon 18 ohne Beschwerden, und weitere 47 (17 %) nahmen den Erreger im Krankenhaus auf, 19 davon still ⁶.

Das Tragen folgt dem Kontakt mit dem Gesundheitswesen. In einer malaysischen Untersuchung waren 16 % der stationären Patienten mit nicht toxinbildenden C. difficile besiedelt — nicht toxinbildende Stämme tragen keine Toxingene, ihnen fehlt also das Werkzeug für den Schaden — gegenüber 2 % älterer Menschen aus der Bevölkerung, die wenig oder keinen Krankenhauskontakt hatten; unter den stationären Patienten mit Durchfall hatten 13 % eine echte Infektion ¹¹.

Der auffälligste Speicher ist der jüngste. Kubota und Kollegen begleiteten 111 gesunde belgische Säuglinge von Geburt an: 18 von ihnen (16 %) trugen irgendwann in den ersten sechs Lebensmonaten toxinbildende C. difficile — die Sorte also, die die Toxingene sehr wohl trägt — in Mengen zwischen 10⁴ und 10⁸ Zellen pro Gramm Stuhl, zwei Säuglinge wochenlang über 10⁸ Zellen pro Gramm —, und der häufigste Genotyp war derselbe, den man bei erkrankten Erwachsenen findet ¹⁰. Eine einjährige chinesische Nachbeobachtung fand, dass 20 von 29 Säuglingen den Erreger aufnahmen, mit 111 von 437 positiven Stuhlproben (25,4 %), von denen 71,2 % der Isolate toxinbildend waren ¹⁴. Gesunde Babys, die das beherbergen, was Krankenhausstationen bei Erwachsenen füllt.

Was es für uns tut — jeder Punkt mit einem Vorbehalt

Sagen wir es genau: Das ist kein nützliches Darmbakterium, und keine ehrliche Seite kann eines daraus machen. Was es gibt, ist eine kurze Liste belegter nützlicher Dinge, jedes mit seinem Vorbehalt daran.

Stilles Tragen geht mit weniger Krankheit einher. Das ist der Shim-Befund von oben: 3,6 % gegenüber 1,0 %, und unter den Patienten, die Antibiotika bekamen, 4,5 % der Nichtträger gegenüber 1,1 % der Träger ⁵. Das geringere Risiko galt für Träger nicht toxinbildender und toxinbildender Stämme. Laut ausgesprochen, in den Worten der Autoren selbst: Der Mechanismus ist unbekannt ⁵.

Ein giftfreier Stamm wirkt als Medikament. Gerding und Kollegen führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase‑2-Studie mit Sporen des nicht toxinbildenden C.-difficile-Stammes M3 an 173 Patienten durch, die eine Infektion gerade überstanden hatten ⁴. Ein Rückfall trat bei 30 % der Placebopatienten auf und bei 11 % derjenigen, die die Sporen erhielten, und er sank auf 5 % in der Gruppe, die 7 Tage lang täglich 10⁷ Sporen nahm; der Stamm besiedelte 69 % derer, die ihn bekamen ⁴. Der Vorbehalt liegt im Aufbau: Die Hauptzielgröße dieser Studie war die Sicherheit, der Rückfall war ein erkundender Nebenendpunkt ⁴. Eine systematische Übersicht von 2019 über 38 randomisierte Studien mit 8.102 Teilnehmern führt den Stamm M3 unter den wirksamen Nicht-Antibiotika-Optionen, setzt aber die Stuhltransplantation und monoklonale Antikörper bei der Risikosenkung an die Spitze ¹³.

Ihre Antikörperantwort entscheidet, welche Fassung Sie bekommen. Nach der Besiedlung bauten Patienten, die beschwerdefrei blieben, deutlich stärkere Anstiege des Serum-IgG gegen Toxin A auf als jene, die Durchfall entwickelten; bei einem Serumwert von 3,00 ELISA-Einheiten oder weniger — ELISA-Einheiten sind schlicht die Laborskala dafür, wie viel von diesem Antikörper im Blut ist — lag das bereinigte Odds Ratio für Durchfall bei 48,0 ⁶. Ein Odds Ratio von 48 heißt: Die Chance zu erkranken stand in dieser Gruppe achtundvierzigmal höher. Und dieselbe Arbeit ist ehrlich über die Grenze davon: Sie fand keinen Hinweis auf einen Immunschutz gegen die Besiedlung selbst, nur gegen das Erkranken daran ⁶.

Es hat der Medizin beigebracht, dass das Mikrobiom eine Behandlung ist. Van Nood und Kollegen randomisierten Patienten mit wiederkehrender Infektion auf eine Spenderstuhl-Infusion oder auf Vancomycin. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, nachdem 13 von 16 Patienten (81 %) durch eine einzige Infusion geheilt waren, gegenüber 4 von 13 (31 %) unter Vancomycin allein und 3 von 13 (23 %) unter Vancomycin mit Darmspülung ⁷. Der Frage nach dem Warum nachzugehen brachte einen Mechanismus hervor: Buffie und Kollegen wiesen Clostridium scindens, ein Gallensäure‑7α-dehydroxylierendes Darmbakterium — einer der Bewohner, die primäre Gallensäuren in die sekundären umwandeln, die C. difficile niederhalten —, als mit Widerstandsfähigkeit gegen die Infektion verbunden nach, bei Mäusen und bei Krankenhauspatienten, und zeigten, dass seine Gabe diese Widerstandsfähigkeit erhöhte, abhängig von den sekundären Gallensäuren ⁸. Reed und Kollegen fanden dann, dass die Hemmung mit der Bildung von etwa 2 mM Desoxycholat einherging, einer dieser sekundären Gallensäuren — und, ehrlich gesagt, dass C. difficile in einer Kokultur im Reagenzglas alle vier geprüften Mitbewohner verdrängte, die dort gemeinsam mit ihm in einer Schale wuchsen ⁹.

Was es gegen uns tut

Der Maßstab ist national. Die US-Überwachung schätzte 476.400 Fälle für 2011 und 462.100 für 2017; nach Bereinigung um empfindlichere Tests sank die Gesamtlast um 24 % und der im Gesundheitswesen erworbene Anteil um 36 %, während die in der Bevölkerung erworbene Infektion sich nicht änderte und weder die ersten Rückfälle noch die Todesfälle im Krankenhaus bedeutsam zurückgingen ³. Fortschritt innerhalb der Krankenhäuser; Stillstand außerhalb.

Der Rückfall ist die bezeichnende Grausamkeit dieses Organismus: 25 % bis 30 % der Patienten erleiden nach der Behandlung einen Rückfall ⁴, und Patienten, die einen Rückfall hatten, bekommen eher mehrere ¹³.

Der Vorbehalt, der für alles gilt

Tragen ist nicht dasselbe wie Haben. Jede Zahl auf dieser Seite trennt diese beiden Zustände, und sie weisen in entgegengesetzte Richtungen — die Besiedlung ohne Beschwerden ging mit weniger späterem Durchfall einher ⁵, während derselbe Organismus in einem Darm, der von seinen Gallensäure-Umwandlern leergeräumt ist, eine der häufigsten Ursachen von Durchfall und Tod im Krankenhaus ist ². Nichts davon ist ein Grund, dieses Bakterium zu suchen, und nichts davon ist ein Rat zu Ihrem eigenen Befund.

Die Zahlen stammen außerdem aus bestimmten Bevölkerungen: US-Überwachungsstandorten, belgischen Säuglingen, einem malaysischen Krankenhaus. Sie beschreiben diese Verhältnisse, nicht Ihre Küche, und die Trägerraten unterscheiden sich zwischen Ländern und Regionen erheblich ¹⁴.

Was sich wirklich verschoben hat, ist die Richtung der Arbeit. Am weitesten gekommen sind nicht die Belege dafür, dieses Bakterium härter abzutöten. Sondern die dafür, die Gemeinschaft wiederherzustellen, die es früher niederhielt ^{7 8}.