C. difficileの保菌者ほど発症しにくい

この事典に載るほとんどの細菌は、あなたのために何をするかで記事を勝ち取っています。この菌は、あなたに何をするかで勝ち取りました。ですから正直な始め方は、単純な筋書きを台無しにする発見から入ることです。Shimらが病院で行われた4件の縦断研究、患者810人分をまとめたところ、C. difficileの下痢は、何も持っていなかった618人のうち22人（3.6%）に起き、すでにこの菌を静かに持っていた192人のうちでは2人（1.0%）にしか起きませんでした ⁵。この菌を持っていることは、それが起こす病気の多さではなく、少なさと一緒に動いていたのです。これはこの菌を欲しがる理由にはなりませんし、ここで止まってよい一文でもありません。このページの残りを読むあいだ、頭の片隅に置いておいてください。残りは陰気な話だからです。

それは何か

Clostridioides difficileは、大腸にいるグラム陽性で芽胞をつくる嫌気性の細菌です。グラム陽性とは標準的な実験室の染色に染まるということ、芽胞をつくるとは抗菌薬や消毒薬より長生きする眠った鎧つきの複製に自分を封じ込められるということ、嫌気性とは酸素のない場所で生きるということです。この菌が危険になるのは、周りの微生物の集団 — つまりこの菌を押さえ込んでいるほかの腸の住人 — が、多くは抗菌薬によって乱され、その毒素が腸の壁に向けて放たれるときです ²。

Smitsらが Nature Reviews Disease Primers に書いた基準となる総説が、その仕掛けを並べています。大腸の感染症は命に関わりうるもので、とりわけ高齢の人と、抗菌薬で腸内細菌叢のつり合いを崩された患者で危険です。そしてこの菌は、医療に関連した感染性の下痢の最大の原因です ²。害をなすのは、TcdAとTcdBという二つの大きなクロストリジウム毒素で、株によってはさらにCDTという二成分毒素が加わります ²。

毒素が実際にどうやって害をなすのかには、一段落を割く価値があります。そこから先のすべてを説明してくれるからです。Krohらはその順序をこう説明します。毒素は腸の細胞の受容体に結合し、内側へ取り込まれ、低いpHの中、つまり酸の中で膜に穴 — 膜を貫く穴 — を開け、そして酵素の荷物を届けます。グルコシル基転移酵素のドメイン、つまり標的のタンパク質に糖をくっつけて動けなくする部分です ¹²。動けなくされるのは宿主細胞のGTPアーゼ、細胞の内側の骨組みにどの形を保つべきかを伝える分子のスイッチです。これを無力にすると粘膜は形と封じ目を失い、それがこの病気を形づくる下痢、炎症、組織の壊死を生みます ²。

二つの名前、一つの種

検査報告が Clostridium difficile と書き、このページが Clostridioides difficile と書いていても、変わったのはラベルだけです。2016年、Lawsonらはこの菌が本来のクロストリジウムの仲間にはまったく入らないことを示しました。最も近い近縁種の Clostridium mangenotii — 彼らはこれを Clostridioides mangenotii として新しい属へ移し、NCBI Taxonomyはいまさらに再分類して Metaclostridioides mangenotii として収載しています — とも、16S rRNA遺伝子の配列は94.7%しか共有していません ¹。この遺伝子は、微生物学者が細菌を科ごとに仕分けるために読むバーコードであり、94.7%は兄弟ではなく遠いいとこです。どちらの菌もPeptostreptococcaceae科に位置し、系統としては Clostridium butyricum や残りの Clostridium sensu stricto — 厳密な意味でのクロストリジウム、古い名前を保つものたち — から遠く離れています ¹。この系統学的、化学分類学的、表現型の証拠 — 家系図、細胞の化学、培養でのふるまい — にもとづいて、彼らはこの種を基準とする新属 Clostridioides を提案しました ¹。NCBI Taxonomyはこの名前で種を収載しており、その分類番号はこのページの生物情報の欄にあります。Clostridium difficile は公表された論文の大半でいまも使われる名前ですし、Peptoclostridium difficile は、別の、より早い提案の名残として一部のデータベースに生きています。YutinとGalperinが2013年にこの菌をPeptostreptococcaceae科に置き、その名前を提案したのです ¹⁵。三つとも、この菌を指しています。

あなたのどこに住んでいるのか

大腸です。そして病人の中だけではありません。Kyneらは抗菌薬を受けている入院患者271人を追いました。そのうち37人（14%）は入院時にすでに定着していて — 定着とは、発病していてもいなくても菌が腸に住んでいるということです — うち18人は無症状でした。さらに47人（17%）が院内でこの菌を拾い、そのうち19人は静かに拾っていました ⁶。

保菌は医療との接触について回ります。マレーシアの研究では、入院患者の16%が毒素をつくらないC. difficileに定着していました。毒素をつくらない株は毒素遺伝子を持たないので、害をなす道具がありません。一方、病院との接触がほとんどない地域の高齢者では2%でした。下痢のある入院患者のうち、本当の感染症だったのは13%です ¹¹。

いちばん驚かされる貯蔵庫は、いちばん若い人たちです。Kubotaらはベルギーの健康な乳児111人を出生から追いました。そのうち18人（16%）が、生後6か月のどこかで毒素をつくるC. difficile — 毒素遺伝子を実際に持っている型です — を、便1グラムあたり10⁴から10⁸個の菌数で保菌しており、2人は10⁸個を何週間も上回っていました。しかも最も多い遺伝子型は、発病した成人の患者から見つかるものと同じでした ¹⁰。中国で1年間行われた追跡では、乳児29人のうち20人がこの菌を獲得し、便検体437件のうち111件が陽性（25.4%）で、その分離株の71.2%が毒素をつくるものでした ¹⁴。健康な赤ちゃんが、大人の病棟を埋めるものを住まわせているのです。

私たちのために何をするのか — どの項目にも留保がつきます

正確に言いましょう。これは有益な腸内細菌ではありませんし、正直なページがそれを有益な菌に仕立てることはできません。あるのは、記録された役に立つことの短い一覧で、それぞれに留保がついています。

静かな保菌は病気の少なさと一緒に動きます。 上のShimの結果です。3.6%対1.0%、そして抗菌薬を受けた患者では、保菌していない人の4.5%に対し保菌者は1.1%でした ⁵。低い危険は、毒素をつくらない株の保菌者にも、つくる株の保菌者にも当てはまりました。著者たち自身の言葉で、声に出して言えば、その仕組みは分かっていません ⁵。

毒素を持たない株が薬として働きます。 Gerdingらは、感染症から回復したばかりの患者173人を対象に、毒素をつくらないC. difficile株M3の芽胞についての第2相のランダム化二重盲検プラセボ対照試験を行いました ⁴。再発はプラセボ群の30%、芽胞を与えられた群の11%に起こり、1日10⁷個の芽胞を7日間飲んだ群では5%まで下がりました。この株は、与えられた人の69%に定着しました ⁴。留保は構造的なものです。この試験の主要評価項目は安全性であり、再発は探索的な副次評価項目でした ⁴。参加者8,102人を含む38件のランダム化試験をまとめた2019年の系統的レビューは、株M3を有効な非抗菌薬の選択肢の一つに挙げつつ、危険の低減では便微生物移植と単クローン抗体を最上位に置いています ¹³。

どちらの型になるかは、あなたの抗体の反応が決めます。 定着したあと、無症状のままだった患者は、下痢を起こした患者より毒素Aに対する血清IgGの上昇が有意に大きくなりました。血清の値が3.00 ELISA単位以下 — ELISA単位とは、その抗体が血中にどれだけあるかを表す実験室の目盛りにすぎません — のとき、下痢についての調整オッズ比は48.0でした ⁶。オッズ比48とは、その群で発病するオッズが48倍高かったということです。そして同じ論文は、その限界についても正直です。定着そのものに対する免疫の防御の証拠は見つからず、あったのは定着から発病することに対する防御だけでした ⁶。

マイクロバイオームが治療になると医学に教えました。 van Noodらは、再発する感染症の患者を、ドナー便の注入かバンコマイシンに割りつけました。16人のうち13人（81%）が1回の注入で治り、バンコマイシン単独では13人のうち4人（31%）、腸の洗浄を加えたバンコマイシンでは13人のうち3人（23%）だったため、試験は早期に中止されました ⁷。なぜそうなるのかを解くと、一つの仕組みが出てきました。Buffieらは、胆汁酸を7α位で脱ヒドロキシ化する腸内細菌 Clostridium scindens — 一次胆汁酸をC. difficileを押さえる二次胆汁酸に変える住人の一つです — が、マウスでも入院患者でも感染への抵抗性と関連することを突きとめ、これを与えると二次胆汁酸に依存する形で抵抗性が高まることを示しました ⁸。次いでReedらは、その抑制がおよそ2 mMのデオキシコール酸 — 二次胆汁酸の一つです — の産生と一緒に動くことを見いだし、そして正直なことに、試験管内の共培養の系、つまり一つの皿で一緒に育てた4種の常在菌すべてに、C. difficileが競り勝ってしまうことも見いだしました ⁹。

私たちに逆らって何をするのか

規模は国全体のものです。米国のサーベイランスは、2011年に476,400件、2017年に462,100件と推定しました。より感度の高い検査法を考慮して調整すると、総負担は24%、医療関連の割合は36%減りましたが、地域で獲得された感染症は変わらず、初回の再発も院内での死亡も有意には減りませんでした ³。病院の中では前進、外では足踏みです。

再発はこの菌の決定的な残酷さです。治療後に再燃する患者は25%から30%にのぼり ⁴、一度再発した患者は何度も繰り返しやすくなります ¹³。

すべてにかかる留保

持っていることと、発病していることは違います。このページのどの数字もその二つの状態を分けており、しかも向きは正反対です。症状のない定着はその後の下痢の少なさと一緒に動き ⁵、同じ菌が、胆汁酸を変える住人を失った腸の中では、病院の下痢と死の最大の原因になります ²。そのどれも、この細菌を探し求める理由にはなりませんし、あなた自身の検査結果についての助言でもありません。

数字はまた、特定の集団から来ています。米国のサーベイランス拠点、ベルギーの乳児、マレーシアの一つの病院です。それらはその場所を説明しているのであって、あなたの台所を説明しているのではありません。保菌率は国や地域によってかなり違います ¹⁴。

本当に動いたのは、仕事の向きです。いちばん遠くまで進んだ証拠は、この細菌をもっと強く殺すことについてのものではありませんでした。かつてこの菌を押さえ込んでいた集団を取り戻すことについてのものでした ^{7 8}。