Helicobacter pylori: канцероген, але менше астми

Більшу частину двадцятого століття шлунок викладали як стерильний орган: у такій міцній кислоті ніщо жити не може. Виразки походили від стресу й гострої їжі, а лікували їх антацидами, а тоді ножем.

Тоді двоє клініцистів у Перті зробили неефектну, вирішальну річ. Робін Воррен і Баррі Маршалл узяли біоптати з неушкодженої слизової антрального відділу у 100 послідовних пацієнтів, які прийшли на гастроскопію, і подивилися ¹. Спіральні чи вигнуті палички були там у 58 з них ¹. Організм виріс у культурі з 11 біоптатів: грамнегативний, зі джгутиками, мікроаерофільний і, схоже, новий вид, споріднений із Campylobacter ¹. Бактерії були присутні майже в усіх пацієнтів з активним хронічним гастритом, виразкою дванадцятипалої кишки чи виразкою шлунка, і автори написали — обережно, — що вони «можуть бути важливим чинником у походженні цих хвороб» ¹.

Це зв'язок. Прогалину закрили наступного року в найменш модний зі способів: доброволець із гістологічно нормальною слизовою шлунка проковтнув культуру організму. Далі була легка хвороба, що тривала 14 днів, із гастритом, доведеним біопсією на 10-й день, і майже повним одужанням до 14-го ². Стаття називає добровольця лише «добровольцем»; те, що це був сам Маршалл, відомо з пізніших записів, а не з цього звіту. Один доброволець — не клінічне дослідження, і я скажу це вголос. З цим водночас дуже важко сперечатися.

Що це таке, одним реченням

Helicobacter pylori — грамнегативна спіральна мікроаерофільна бактерія зі джгутиками, яка заселяє шар слизу та епітеліальну поверхню шлунка людини і, якщо її не лікувати, зазвичай лишається там на все життя ⁴.

Де вона живе в тілі

Не в кислоті посеред шлунка, яка її вбила б, а в гелевому шарі просто над власними клітинами шлунка, найчастіше в антральному відділі ⁴. Усе цікаве про цей організм випливає з цієї адреси.

Дістатися туди потребує двох знарядь. Бактерія виробляє велику кількість уреази — ферменту, що розщеплює сечовину на аміак і вуглекислий газ і згладжує кислоту просто навколо клітини; далі джгутики виводять її з кислого просвіту в майже нейтральний слиз, де адгезини кріплять її до епітелію ⁴. Заселення зазвичай відбувається в дитинстві і, коли вже сталося, триває довіку, якщо його не прибрати навмисне ⁴.

Скільки людей її носить? Систематичний огляд і метааналіз 184 досліджень із 62 країн знайшов найвищу об'єднану поширеність в Африці — 70,1 % — і найнижчу в Океанії — 24,4 %, причому окремі країни коливалися від 18,9 % у Швейцарії до 87,7 % у Нігерії, — а екстраполяція дала приблизно 4,4 мільярда інфікованих у світі 2015 року ⁵. Засторога належить тому самому подиху: це об'єднана оцінка з різнорідних досліджень, а епідеміологія зсувається разом із поліпшенням санітарії та з ерадикацією ⁵.

Що вона робить проти нас

Гастрит і виразки. Хронічний активний гастрит — це базовий наслідок: він є майже в кожної заселеної людини, а скарги дає в меншості. Далі інфекція є ключовим чинником виразкової хвороби, аденокарциноми шлунка та MALT-лімфоми шлунка, а наслідок ліплять чинники вірулентності, як-от CagA та VacA, і генетика імунітету та кислотовиділення самого господаря ⁴.

Рак шлунка. Найчистіше спостереження на людях — і досі японська когорта, опублікована 2001 року. Дослідники спостерігали за 1526 пацієнтами — 1246 інфікованих, 280 ні — у середньому 7,8 року, з ендоскопією та біопсією на вході і згодом повторно ⁶. Рак шлунка розвинувся у 36 інфікованих пацієнтів, тобто 2,9 %, і в жодного з неінфікованих ⁶. Ризик згущувався в тих, хто мав тяжку атрофію шлунка, гастрит із переважанням у тілі шлунка та кишкову метаплазію ⁶. Засторога, сказана прямо: це була публіка ендоскопічної клініки в країні з високою захворюваністю, а не випадкова вибірка людства, і 2,9 % за в середньому 7,8 року — це групова статистика, а не особистий прогноз.

Світова арифметика. H. pylori — перша бактерія, офіційно визнана канцерогеном для людини ⁴. Аналіз захворюваності за 2018 рік, зроблений Міжнародним агентством з дослідження раку, приписав інфекційним збудникам 2,2 мільйона випадків раку у світі, і H. pylori була найбільшим окремим внеском — 810 000 випадків, стандартизована за віком захворюваність 8,7 на 100 000 людино-років ⁷. Більше, ніж вірус папіломи людини. Більше, ніж гепатит B.

Чи допомагає її прибрати? Кокранівський огляд об'єднав 7 рандомізованих досліджень у здорових безсимптомних інфікованих дорослих — 8323 учасники. Ерадикаційна терапія зменшила подальший рак шлунка, ВР 0,54 (95 % ДІ 0,40–0,72), на доказах помірної певності, і зменшила смерть від раку шлунка, ВР 0,61 (95 % ДІ 0,40–0,92), за 4 дослідженнями і 6301 учасником ⁸. А тепер засторги, усі: шість із семи досліджень були в азійських групах, автори прямо відмовляються переносити висновок деінде, а загальна смертність не зрушила — ВР 0,97 (95 % ДІ 0,85–1,12) ⁸. Менше раку шлунка — справжній виграш. Довше життя загалом не показане.

Що вона, можливо, робить для нас

Це та половина, яку більшість статей пропускає, і саме тут чесність чогось коштує.

З аденокарциномою стравоходу все навпаки. Метааналіз 28 придатних досліджень виявив значущий зворотний зв'язок між інфекцією H. pylori та аденокарциномою стравоходу, об'єднане ВШ 0,57 (95 % ДІ 0,44–0,73), причому CagA-позитивні штами були пов'язані з цим раком рідше, ніж CagA-негативні, ВШ 0,64 (95 % ДІ 0,52–0,79) ⁹. Значущого зв'язку з плоскоклітинним раком стравоходу не було, ВШ 1,16 (95 % ДІ 0,83–1,60) ⁹. Правдоподібний механізм існує — тривала інфекція може знижувати виділення кислоти, а цей рак підганяє рефлюкс, — але це спостережні дослідження, і втручання сторонніх чинників не виключене. Коли два кокранівські дослідження, що повідомили про цей наслідок, подивилися наперед, рак стравоходу розвинувся у 16 з 1947 учасників у гілках ерадикації і в 13 з 1941 на плацебо, ВР 1,22 (95 % ДІ 0,59–2,54) ⁸ — інтервал досить широкий, щоб умістити і надію, і страх. Це не відповідь.

З астмою й алергією теж навпаки. Серед 7663 дорослих із третього Національного опитування здоров'я та харчування США носійство CagA-позитивного штаму було зворотно пов'язане з тим, чи людина коли-небудь мала астму, ВШ 0,79 (95 % ДІ 0,63–0,99), причому зв'язок із дитячим початком — до 15 років включно — був сильнішим, ВШ 0,63 (95 % ДІ 0,43–0,93); заселення, особливо CagA-позитивним штамом, було зворотно пов'язане з тим, чи людина коли-небудь мала діагноз алергічного риніту, ВШ 0,77 (95 % ДІ 0,62–0,94) ¹⁰. Окремий аналіз 7412 учасників опитування 1999–2000 років знайшов, що серопозитивність зворотно пов'язана — серед людей 3–19 років — з астмою, що почалася до 5 років, ВШ 0,58 (95 % ДІ 0,38–0,88), а серед людей 3–13 років — із теперішньою астмою, ВШ 0,41 (95 % ДІ 0,24–0,69) ¹¹. Засторога на повну гучність: обидва дослідження перерізові. Вони не можуть сказати, що було раніше, і автори подають свою роботу як напрямок для досліджень, а не як знахідку, за якою треба діяти ¹¹.

Тож чесний рахунок читається так. Шкода причинна і виміряна. Видима користь — це зв'язки, які послідовно вказують в один бік, без жодної показаної роботи, яку бактерія виконувала б заради вас: відсутність шкоди деінде не є наданою послугою.

Назва, нова і стара

Теперішня назва — Helicobacter pylori, з авторством найменування (Marshall et al. 1985) Goodwin et al. 1989. В літературу вона ввійшла в роді Campylobacter, спершу як Campylobacter pyloridis, потім була виправлена на Campylobacter pylori, а 1989 року її перенесли до новоствореного роду Helicobacter ³. Якщо ви зустріли Campylobacter pylori у старішій статті, це цей організм під колишньою назвою — біологічно нічого не перекласифікували, просто таксономія наздогнала генетику.

Де опинилася медицина

Кіотський глобальний консенсус видав 24 положення при згоді понад 80 % і рекомендував знищувати інфекцію до появи передпухлинних змін там, де це здійсненно ¹³. Маастрихтський консенсус VI (Флоренція) пішов далі: інфекцію H. pylori тепер класифікують як інфекційну хворобу в МКХ-11, а це в принципі веде до лікування всіх інфікованих ¹². Той самий документ називає перешкоду: безперервне зростання стійкості до антибіотиків, і саме тому визначення чутливості та обережний вибір терапії першої лінії й резерву тепер займають таку велику частину настанов ¹².

Що з цього варто запам'ятати

Helicobacter pylori — ні пасажирка, ні партнерка. Це організм, який розв'язав задачу життя в кислоті, а машинерія, якою він це робить, десятиліттями запалює тканину під собою. Це причинно, і саме тому знищення інфекції запобігає ракам шлунка там, де це перевіряли ⁸. Носійство йде поряд і з меншою аденокарциномою стравоходу, і з меншою дитячою астмою ⁹¹⁰¹¹ — це справжні зв'язки, непояснені й поки що не підстава тримати при собі канцероген.

Правильна постава тут незручна: випишіть обидві колонки — шкоду, яка доведена, і користь, яка поки що лише візерунок, — і лишіть рішення щодо вашого власного шлунка клініцистові, який знає вашу історію і ваш регіон.