„Bakteria raka jelita grubego” jest normalna w ustach

Poproś kogokolwiek, żeby wymienił bakterię żyjącą w jego ustach, a usłyszysz zwykle Streptococcus albo zobaczysz wzruszenie ramion. Prawie nikt nie mówi Fusobacterium. A przecież gdybyś dziś wieczorem zeskrobał płytkę nazębną z jednego zęba i włożył ją pod mikroskop, najpewniej patrzyłbyś właśnie na nie: długie, cienkie pałeczki, zwężone na obu końcach jak wrzeciono. Fusus to po łacinie wrzeciono. Na tym kończy się cała nazwa i być może jest to najuczciwsza rzecz, jaka o tej grupie padła, bo większość tego, co pisze o niej prasa, jest albo zbyt łaskawa, albo zbyt straszna.

Czym jest Fusobacteriota

Fusobacteriota to typ bakterii Gram-ujemnych, bezwzględnie beztlenowych, w większości o wrzecionowatym kształcie, których najlepiej znani ludzcy przedstawiciele należą do ustnego rodzaju Fusobacterium.

Typ to bardzo szeroka gałąź drzewa bakterii — piętro nad klasą, rzędem, rodziną i rodzajem. To więc nie jest jeden zarazek. To cała kończyna drzewa życia, a Fusobacterium nucleatum, gatunek, o którym pisze cała prasa, jest na niej pojedynczą gałązką. Zapamiętaj tę skalę; niemal każde nieporozumienie wokół tego organizmu bierze się z mylenia gałązki z konarem.

Gdzie żyje w ciele

Przede wszystkim w jamie ustnej. Nie na samym języku i nie na samych zębach, lecz w całej architekturze: w płytce nazębnej, w kieszonce dziąsłowej, gdzie dziąsło styka się z zębem, w migdałkach, w gardle. Kiedy Dewhirst i współpracownicy budowali dla Journal of Bacteriology pierwszą opracowaną mapę mikrobioty jamy ustnej człowieka, skatalogowali 619 taksonów ustnych w trzynastu typach i osobno przeanalizowali 36 043 klony genu 16S rRNA, a Fusobacteria — bo tak wtedy zapisywano tę nazwę — były jednym z tych trzynastu ².

Poniżej jamy ustnej obraz się zmienia. W dolnym odcinku jelita zdrowych ludzi Fusobacterium nucleatum opisuje się jako rzadkie ⁹. Owszem, pojawia się w jelicie, w łożysku, we krwi, w ropniach — ale jako podróżnik, nie jako mieszkaniec. To rozróżnienie, tutaj mieszkaniec, tam gość, okazuje się kluczem do całej tej historii.

Co robi dla nas

Dwie rzeczy, i chcę dokładnie powiedzieć, jak mocna jest każda z nich.

Spaja społeczność płytki nazębnej. Płytka nazębna nie jest byle mazią; składa się w określonej kolejności, najpierw pierwsi osadnicy, na końcu późne beztlenowce, a fizyczna odległość między komórkami różnych gatunków decyduje o tym, co w ogóle może rosnąć ³. Fusobacterium nucleatum siedzi w środku tej sekwencji i wiąże niezwykle szerokie grono partnerów — opisywano je jako tworzące biologiczne mosty, które stabilizują wielogatunkowy biofilm nazębny, a zdolność tę przypisuje się po części adhezynie wrażliwej na galaktozę, zwanej Fap2 ¹¹. Stabilna, uporządkowana społeczność to właśnie jest zdrowa jama ustna. Wyjmij łącznik, a nie dostaniesz czystszych ust; dostaniesz inne i mniej przewidywalne.

Wygląda też na to, że uruchamia własny antybiotyk dziąsła. W pracy opublikowanej w Infection and Immunity wyciąg ze ściany komórkowej F. nucleatum włączał ludzką beta-defensynę 2 — przeciwdrobnoustrojowy peptyd, który dziąsło wytwarza samo — w hodowanych komórkach nabłonka dziąsła w ciągu 2 do 4 godzin. Wyciąg ze ściany komórkowej patogenu przyzębia Porphyromonas gingivalis tego nie robił. Ta sama praca znalazła matrycowe RNA beta-defensyny 2 w 14 z 15 próbek dziąsła bez cech zapalenia ⁴. Sami autorzy odczytali to tak, że organizmy komensalne mają swój udział w utrzymaniu nienaruszonej bariery nabłonkowej.

Teraz zastrzeżenie, powiedziane na głos, bo waży więcej niż samo odkrycie: żadne z tych dwojga nie jest obietnicą zdrowotną. Nikt nie wykazał, że więcej Fusobacterium czyni usta zdrowszymi, i nikt nie sprzedaje go jako probiotyku — nie bez powodu. Dowody wspierają coś węższego i ciekawszego: ten organizm jest budulcową i sygnałową częścią normalnych ust, a nie najeźdźcą, który się wśliznął.

Co robi przeciwko nam

Ten sam organizm w niewłaściwym miejscu jest naprawdę groźny.

W jamie ustnej od dawna uznaje się go za uczestnika chorób przyzębia. Poza ustami przegląd w Current Opinion in Microbiology wylicza jego związki z powikłaniami ciąży, nieswoistymi zapaleniami jelit, zapaleniem wyrostka robaczkowego, chorobami układu krążenia, zakażeniami dróg oddechowych i zespołem Lemierre'a — zakażeniem gardła, które przenosi się na żyłę szyjną ¹⁰. U myszy szczep F. nucleatum z uszkodzonym genem fap2 kolonizował łożysko o 2 rzędy wielkości słabiej niż szczep normalny, co jest wskazówką, jak dociera tam, gdzie nigdy nie powinien ¹¹.

Potem jest jelito grube. W 2012 roku dwie grupy opublikowały prace w tym samym numerze Genome Research, niezależnie od siebie i różnymi metodami. Castellarin i współpracownicy stwierdzili nadreprezentację Fusobacterium w tkance guza metodą sekwencjonowania RNA i potwierdzili to ilościowym PCR u 99 osób, przy p = 2,5 × 10⁻⁶ ⁵. Kostic i współpracownicy wyszli od pełnych sekwencji genomu 9 par guz–tkanka prawidłowa, potwierdzili wzbogacenie w 95 parach rak–tkanka prawidłowa i zobaczyli bakterie wewnątrz guzów w mikroskopie fluorescencyjnym ⁶. Kiedy dwa laboratoria dochodzą do tego samego miejsca z przeciwnych stron, wynik zwykle jest prawdziwy.

Rok później pojawił się mechanizm. Rubinstein i współpracownicy pokazali, że adhezyna FadA F. nucleatum wiąże E-kadherynę na ludzkich komórkach, uruchamia sygnalizację beta-kateniny i pobudza wzrost komórek raka jelita grubego. Miejsce wiązania na E-kadherynie mapuje się do odcinka 11 aminokwasów, a syntetyczny peptyd odwzorowujący ten odcinek znosił efekt. W tkance jelita grubego pacjentów z gruczolakami i gruczolakorakami poziom genu fadA był ponad 10 do 100 razy wyższy niż u osób zdrowych ⁷.

A w Science Bullman i współpracownicy stwierdzili, że bakteria nie zostaje w tyle: wędrowała razem z guzami do odległych przerzutów w wątrobie, przetrwała kolejne pasaże ludzkich guzów przez myszy, a leczenie tych myszy metronidazolem zmniejszyło ładunek bakteryjny, namnażanie komórek nowotworowych i wzrost guza w całości ⁸.

Ten ostatni wynik jest najczęściej przekręcany. To były myszy z przeszczepionymi ludzkimi guzami. To powód, by zrobić badanie kliniczne, a nie leczenie, na którym ktokolwiek miałby się opierać.

Nazwa — nowa i stara

Do niedawna ranga typu w ogóle nie podlegała kodeksowi nazewnictwa bakterii i dlatego podręczniki przez dziesięciolecia nosiły nazwy nieformalne. To się zmieniło: w 2021 roku Oren i Garrity opublikowali naraz formalne nazwy i opisy czterdziestu dwóch typów prokariotów ¹. Fusobacteriota to nazwa obecna. Fusobacteria to pisownia starsza i pozostaje jej synonimem; NCBI Taxonomy wymienia obie przy tym samym wpisie, więc praca używająca któregokolwiek z tych słów mówi o tych samych organizmach.

Czego dowody nie mówią

Tu właśnie błądzi większość doniesień o tym typie.

W 2024 roku zespół publikujący w Nature zamknął 135 genomów F. nucleatum — 80 szczepów z ust osób bez nowotworu i 55 szczepów wyhodowanych z guzów u 51 chorych na raka jelita grubego. Znaleźli rozłam. Podgatunek animalis, długo traktowany jako jedna całość, to w rzeczywistości dwa klady i tylko jeden z nich dominuje w niszy guza. Ten sam wzorzec utrzymał się w tkance guza 116 chorych i w metagenomach kału 627 chorych na raka jelita grubego, zestawionych z 619 osobami zdrowymi ⁹.

Zdanie „Fusobacterium wywołuje raka jelita grubego” jest więc zbyt grube, żeby mogło być prawdziwe. Zdanie trafne jest dłuższe i mniej satysfakcjonujące: jedna podlinia, niosąca określone geny pozwalające przetrwać w jelicie, jest wzbogacona w guzach jelita grubego, prawdopodobnie przyczynia się do ich wzrostu i stanowi niewielki ułamek całego Fusobacterium, które większość ludzi nosi w ustach.

Nie ma na to testu dla konsumenta. Nie wykazano diety, która by to przesunęła. I nie ma dowodów, że mocniejszy atak na własną płytkę nazębną — ponad zwykłe szczotkowanie, nitkowanie i wizytę u dentysty — robi cokolwiek poza zaburzeniem społeczności, którą w zdrowych ustach ten typ pomaga spajać ³. Wniosek to nie strach przed bakterią. Wniosek jest taki, że to, gdzie drobnoustrój żyje, może znaczyć tyle samo co to, jakim jest drobnoustrojem.