Чому «бактерія раку кишківника» — норма у вашому роті

Попросіть когось назвати бактерію, яка живе в нього в роті, — і зазвичай почуєте Streptococcus або знизування плечима. Майже ніхто не каже Fusobacterium. А втім, якби ви сьогодні ввечері зішкребли наліт з одного зуба і поклали під мікроскоп, ви, найпевніше, дивилися б саме на них: довгі тонкі палички, звужені з обох кінців, як веретено. Fusus латиною — веретено. Оце й уся назва, і, можливо, це найчесніше, що про цю групу сказано, бо більшість дальшого в пресі або надто лагідна, або надто лячна.

Що таке Fusobacteriota

Fusobacteriota — тип грамнегативних, суворо анаеробних, здебільшого веретеноподібних бактерій, чиї найвідоміші людські представники належать до ротового роду Fusobacterium.

Тип — це дуже широка гілка бактеріального дерева, рівень над класом, рядом, родиною і родом. Отже, це не один мікроб. Це ціла кінцівка життя, а Fusobacterium nucleatum, вид, якому дістається вся преса, — одна-єдина гілочка на ній. Тримайте цей масштаб у голові; майже вся плутанина навколо цього організму починається з того, що гілочку плутають із кінцівкою.

Де вона живе в тілі

Насамперед у роті. Не лише на язиці й не лише на зубах, а в усій архітектурі: у зубному нальоті, в ясенній борозні, де ясна сходяться із зубом, у мигдаликах, у горлі. Коли Д'юїрст і колеги будували для Journal of Bacteriology першу впорядковану мапу ротового мікробіома людини, вони описали 619 ротових таксонів у тринадцяти типах і окремо проаналізували 36 043 клони гена 16S рРНК, і Fusobacteria — як тоді писали цю назву — були одним із тих тринадцяти ².

Нижче рота картина змінюється. У нижніх відділах кишківника здорових людей Fusobacterium nucleatum описують як рідкісну ⁹. Вона таки трапляється в кишківнику, у плаценті, у крові, у гнояках — але як мандрівниця, а не мешканка. Саме ця відмінність, мешканка тут і гостя там, і виявляється ключем до всієї історії.

Що вона робить для нас

Дві речі, і щодо кожної я хочу бути точним, наскільки вона міцна.

Вона тримає спільноту нальоту вкупі. Зубний наліт — не мазок; він збирається послідовно, спершу ранні заселювачі, наостанок анаероби, і фізична відстань між клітинами різних видів вирішує, що взагалі здатне рости ³. Fusobacterium nucleatum сидить посеред цієї послідовності і зв'язує незвично широке коло партнерів — про неї писали, що вона створює біологічні містки, які стабілізують багатовидову зубну біоплівку, і цю здатність частково простежили до чутливого до галактози адгезину на ім'я Fap2 ¹¹. Стала, впорядкована спільнота — це і є здоровий рот. Заберіть з'єднувача — і ви дістанете не чистіший рот, а інший і менш передбачуваний.

Схоже, вона заряджає власний антибіотик ясен. У роботі, опублікованій в Infection and Immunity, витяжка з клітинної стінки F. nucleatum за 2–4 години вмикала в культурі клітин епітелію ясен бета-дефензин 2 людини — протимікробний пептид, який ясна виготовляють самі. Витяжка з клітинної стінки пародонтального збудника Porphyromonas gingivalis цього не зробила. Та сама стаття знайшла матричну РНК бета-дефензину 2 у 14 з 15 незапалених зразків ясен ⁴. Прочитання самих авторів було таке: коменсальні організми мають роль у збереженні цілості епітеліального бар'єра.

А тепер засторога, сказана вголос, бо вона важить більше за саму знахідку: жодна з цих двох речей не є обіцянкою здоров'я. Ніхто не показав, що більше Fusobacterium робить рот здоровішим, і ніхто не продає її як пробіотик, і не без причини. Докази підпирають вужче й цікавіше твердження: цей організм — будівельна і сигнальна частина звичайного рота, а не загарбник, що прослизнув усередину.

Що вона робить проти нас

Той самий організм у хибному місці справді небезпечний.

У роті вона давно визнана учасницею хвороб пародонта. Поза ротом огляд у Current Opinion in Microbiology перелічує її зв'язок із несприятливими наслідками вагітності, запальними захворюваннями кишківника, апендицитом, серцево-судинними хворобами, інфекціями дихальних шляхів і синдромом Лем'єра — інфекцією горла, що поширюється у яремну вену ¹⁰. У мишей штам F. nucleatum із пошкодженим геном fap2 показав зниження заселення плаценти на 2 порядки порівняно зі звичайним штамом, і це підказка, як вона дістається місць, де їй бути аж ніяк не слід ¹¹.

А далі товста кишка. 2012 року дві групи опублікували роботи в одному й тому самому числі Genome Research, незалежно і різними методами. Кастелларін і колеги знайшли Fusobacterium надпредставленою в тканині пухлини секвенуванням РНК і підтвердили це кількісною ПЛР на 99 учасниках, при p = 2,5 × 10⁻⁶ ⁵. Костич і колеги почали з повних геномних послідовностей 9 пар «пухлина — норма», підтвердили збагачення на 95 парах «карцинома — норма» і побачили бактерії всередині пухлин під флуоресцентним мікроскопом ⁶. Коли дві лабораторії приходять в одне місце з протилежних боків, знахідка зазвичай справжня.

Через рік з'явився механізм. Рубінштейн і колеги показали, що адгезин FadA у F. nucleatum чіпляється за Е-кадгерин на клітинах людини, вмикає сигналізацію бета-катеніну і підстьобує ріст клітин колоректального раку. Місце зв'язування на Е-кадгерині припадає на відрізок з 11 амінокислот, а синтетичний пептид, що копіює цей відрізок, ефект скасовував. У тканині товстої кишки пацієнтів з аденомами та аденокарциномами рівні гена fadA були більш ніж у 10–100 разів вищі, ніж у здорових людей ⁷.

А в Science Буллман і колеги виявили, що бактерія не лишається позаду: вона мандрувала з пухлинами в далекі метастази в печінці, переживала послідовні пересадки людських пухлин через мишей, а лікування цих мишей антибіотиком метронідазолом зменшувало бактеріальне навантаження, розмноження ракових клітин і загальний ріст пухлини ⁸.

Саме цей останній результат найчастіше перекручують. Це були миші з пересадженими людськими пухлинами. Це привід провести дослідження, а не лікування, за яке комусь варто братися.

Назва — нова і стара

Донедавна ранг типу взагалі не покривався правилами найменування бактерій, і саме тому підручники десятиліттями носили неофіційні назви. Це змінилося, і 2021 року Орен і Ґерріті опублікували офіційні назви та описи одразу для сорока двох типів прокаріотів ¹. Fusobacteriota — теперішня назва. Fusobacteria — давніше написання, яке лишається її синонімом; NCBI Taxonomy подає обидві назви в одному записі, тож стаття з будь-яким із цих слів говорить про ті самі організми.

Чого докази не кажуть

Ось де більшість публікацій про цей тип схибила.

2024 року команда, що писала в Nature, замкнула 135 геномів F. nucleatum — 80 штамів з ротів людей без раку і 55 штамів, вирощених із пухлин 51 пацієнта з колоректальним раком. Знайшли вони розкол. Підвид animalis, який довго вважали чимось одним, насправді складається з двох клад, і лише одна з них панує в ніші пухлини. Ця картина трималася в тканині пухлини від 116 пацієнтів і в метагеномах калу від 627 пацієнтів із колоректальним раком проти 619 здорових людей ⁹.

Отже, «Fusobacterium спричиняє рак товстої кишки» — надто грубо, щоб бути правдою. Точне речення довше й менш ефектне: одна підлінія, що несе певні гени для виживання в кишківнику, збагачена в колоректальних пухлинах, правдоподібно докладається до їхнього росту і становить малу частку тієї Fusobacterium, яку більшість людей носить у роті.

Споживчого аналізу на неї немає. Немає й раціону, про який показано, що він її зсуває. І немає доказів, що нападати на власний наліт сильніше — понад звичайне чищення щіткою, ниткою і візит до стоматолога — дає щось, крім розхитування спільноти, яку в здоровому роті цей тип допомагає тримати вкупі ³. Висновок тут не про страх перед бактерією. Він про те, що місце, де мікроб живе, може важити не менше, ніж те, що це за мікроб.