ทำไม “แบคทีเรียมะเร็งลำไส้” จึงปกติในปากคุณ

ลองขอให้ใครสักคนบอกชื่อแบคทีเรียที่อาศัยอยู่ในปากของเขา คุณจะได้ Streptococcus หรือไม่ก็การยักไหล่ แทบไม่มีใครพูดว่า Fusobacterium แต่ถ้าคืนนี้คุณขูดคราบพลัคออกจากฟันซี่หนึ่งแล้วส่องกล้องจุลทรรศน์ดู คุณก็มีโอกาสสูงมากที่จะได้เห็นพวกมัน: แท่งยาวเรียว ปลายแหลมทั้งสองข้างเหมือนกระสวย Fusus เป็นภาษาละตินแปลว่ากระสวย นั่นคือทั้งหมดของชื่อนี้ และมันอาจเป็นสิ่งที่ซื่อตรงที่สุดที่เคยพูดถึงกลุ่มนี้ เพราะสิ่งที่ตามมาในหน้าสื่อส่วนใหญ่ไม่ใจดีเกินไปก็น่ากลัวเกินไป

Fusobacteriota คืออะไร

Fusobacteriota เป็นไฟลัมของแบคทีเรียแกรมลบ ไม่ใช้ออกซิเจนอย่างเคร่งครัด และส่วนใหญ่รูปกระสวย ซึ่งสมาชิกในคนที่รู้จักกันดีที่สุดสังกัดสกุลในช่องปากชื่อ Fusobacterium

ไฟลัมคือกิ่งที่กว้างมากของต้นไม้แบคทีเรีย — เป็นระดับที่อยู่เหนือชั้น อันดับ วงศ์ และสกุล ฉะนั้นนี่จึงไม่ใช่เชื้อตัวเดียว มันคือแขนทั้งแขนของชีวิต และ Fusobacterium nucleatum ซึ่งเป็นสปีชีส์ที่ได้ขึ้นหน้าสื่อทั้งหมด ก็เป็นเพียงกิ่งเล็ก ๆ กิ่งเดียวบนนั้น จงจำมาตราส่วนนี้ไว้ ความสับสนแทบทุกอย่างเกี่ยวกับสิ่งมีชีวิตตัวนี้มาจากการเข้าใจผิดว่ากิ่งเล็กคือแขนทั้งแขน

มันอาศัยอยู่ตรงไหนในร่างกาย

หลัก ๆ คือปาก ไม่ใช่แค่ลิ้นอย่างเดียวและไม่ใช่แค่ฟันอย่างเดียว แต่เป็นทั้งสถาปัตยกรรม: คราบพลัคบนฟัน ร่องเหงือกที่เหงือกบรรจบกับฟัน ต่อมทอนซิล ลำคอ เมื่อ Dewhirst และคณะสร้างแผนที่ฉบับคัดสรรครั้งแรกของไมโครไบโอมช่องปากมนุษย์ให้วารสาร Journal of Bacteriology พวกเขารวบรวมแท็กซอนในช่องปากไว้ 619 แท็กซอนใน 13 ไฟลัม และวิเคราะห์โคลนยีน 16S rRNA จำนวน 36,043 โคลนแยกต่างหาก และ Fusobacteria — ตามตัวสะกดในเวลานั้น — ก็เป็นหนึ่งในสิบสามไฟลัมนั้น ²

ใต้ปากลงไป ภาพเปลี่ยนไป ในลำไส้ส่วนล่างของคนสุขภาพดี Fusobacterium nucleatum ถูกบรรยายว่าพบได้ยาก ⁹ มันโผล่ขึ้นมาในลำไส้ ในรก ในกระแสเลือด ในฝีจริง — แต่ในฐานะผู้เดินทาง ไม่ใช่ผู้อาศัย ข้อแยกแยะนั้น คือเป็นผู้อาศัยที่นี่และเป็นผู้มาเยือนที่นั่น กลับกลายเป็นกุญแจของเรื่องราวทั้งหมด

มันทำอะไรให้เรา

สองอย่าง และผมอยากพูดให้แม่นยำว่าแต่ละอย่างหนักแน่นแค่ไหน

มันยึดชุมชนคราบพลัคไว้ด้วยกัน คราบพลัคบนฟันไม่ใช่คราบเลอะ ๆ มันประกอบตัวขึ้นเป็นลำดับ ผู้มาตั้งรกรากยุคแรกก่อน และพวกไม่ใช้ออกซิเจนยุคหลังทีหลัง และระยะห่างทางกายภาพระหว่างเซลล์ต่างสปีชีส์ก็กำกับว่าอะไรจะเติบโตได้บ้าง ³ Fusobacterium nucleatum นั่งอยู่ตรงกลางของลำดับนั้นและจับกับคู่หูได้หลากหลายผิดปกติ — มันถูกบรรยายว่าสร้างสะพานทางชีวภาพที่ทำให้ไบโอฟิล์มบนฟันซึ่งมีหลายสปีชีส์มั่นคงขึ้น ความสามารถนี้ส่วนหนึ่งสาวไปถึงโปรตีนเกาะติดที่ไวต่อกาแลกโทสชื่อ Fap2 ¹¹ ชุมชนที่มั่นคงและเป็นระเบียบคือสิ่งที่ปากที่แข็งแรงเป็นจริง ๆ ถ้าเอาตัวเชื่อมออก คุณจะไม่ได้ปากที่สะอาดกว่า คุณจะได้ปากที่ต่างออกไปและคาดเดาได้น้อยลง

มันดูจะกระตุ้นยาปฏิชีวนะของเหงือกเอง ในงานที่ตีพิมพ์ในวารสาร Infection and Immunity สารสกัดผนังเซลล์ของ F. nucleatum เปิดสวิตช์ฮิวแมนเบตาดีเฟนซิน 2 — เปปไทด์ต้านจุลชีพที่เหงือกผลิตขึ้นเอง — ในเซลล์เยื่อบุเหงือกที่เพาะเลี้ยงภายใน 2 ถึง 4 ชั่วโมง ส่วนสารสกัดผนังเซลล์จากเชื้อก่อโรคปริทันต์ Porphyromonas gingivalis ไม่ทำ งานเดียวกันนั้นพบเมสเซนเจอร์อาร์เอ็นเอของเบตาดีเฟนซิน 2 ใน 14 จาก 15 ตัวอย่างเหงือกที่ไม่อักเสบ ⁴ การอ่านผลของผู้เขียนเองคือ สิ่งมีชีวิตที่อยู่ร่วมอาศัยมีบทบาทในการรักษากำแพงเยื่อบุให้คงสภาพ

ทีนี้ข้อแม้ ซึ่งต้องพูดออกมาดัง ๆ เพราะมันสำคัญกว่าตัวการค้นพบ: ไม่มีข้อไหนในสองข้อนี้เป็นข้ออ้างด้านสุขภาพ ยังไม่มีใครแสดงว่าการมี Fusobacterium มากขึ้นทำให้ปากแข็งแรงขึ้น และไม่มีใครขายมันเป็นโพรไบโอติก ซึ่งก็มีเหตุผลดี สิ่งที่หลักฐานสนับสนุนนั้นแคบกว่าและน่าสนใจกว่า — สิ่งมีชีวิตตัวนี้เป็นส่วนหนึ่งเชิงโครงสร้างและเชิงสัญญาณของปากปกติ ไม่ใช่ผู้บุกรุกที่แอบเล็ดลอดเข้ามา

มันทำอะไรกับเรา

สิ่งมีชีวิตตัวเดียวกัน เมื่ออยู่ผิดที่ อันตรายจริง

ในปาก มันเป็นผู้มีส่วนร่วมในโรคปริทันต์ที่รู้จักกันมานาน ส่วนนอกปาก บทปริทัศน์ในวารสาร Current Opinion in Microbiology รวบรวมความสัมพันธ์ของมันกับผลลัพธ์การตั้งครรภ์ที่ไม่ดี โรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง ไส้ติ่งอักเสบ โรคหัวใจและหลอดเลือด การติดเชื้อทางเดินหายใจ และกลุ่มอาการเลอเมียร์ — การติดเชื้อในลำคอที่ลามเข้าหลอดเลือดดำใหญ่ที่คอ ¹⁰ ในหนู สายพันธุ์ F. nucleatum ที่ยีน fap2 ถูกทำให้เสียหายแสดงการตั้งรกรากในรกลดลง 2 ลอการิทึม เมื่อเทียบกับสายพันธุ์ปกติ ซึ่งเป็นเบาะแสว่ามันไปถึงที่ที่มันไม่ควรอยู่ได้อย่างไร ¹¹

แล้วก็มาถึงลำไส้ใหญ่ ปี 2012 กลุ่มวิจัยสองกลุ่มตีพิมพ์ในฉบับเดียวกันของวารสาร Genome Research อย่างเป็นอิสระจากกันและด้วยวิธีที่ต่างกัน Castellarin และคณะพบ Fusobacterium มากเกินสัดส่วนในเนื้อเยื่อเนื้องอกด้วยการถอดรหัสอาร์เอ็นเอ และยืนยันด้วยพีซีอาร์เชิงปริมาณในผู้เข้าร่วม 99 คน ที่ค่า p = 2.5 × 10⁻⁶ ⁵ Kostic และคณะเริ่มจากลำดับจีโนมทั้งชุดของคู่เนื้องอกกับเนื้อเยื่อปกติ 9 คู่ ยืนยันการพบมากในคู่มะเร็งกับเนื้อเยื่อปกติ 95 คู่ และเห็นแบคทีเรียอยู่ภายในเนื้องอกด้วยกล้องจุลทรรศน์ฟลูออเรสเซนซ์ ⁶ เมื่อห้องปฏิบัติการสองแห่งไปถึงที่เดียวกันจากคนละทิศ การค้นพบนั้นมักเป็นของจริง

หนึ่งปีต่อมาก็มาถึงกลไก Rubinstein และคณะแสดงว่าโปรตีนเกาะติด FadA ของ F. nucleatum จับกับอี-แคดเฮอรินบนเซลล์คน กระตุ้นการส่งสัญญาณเบตา-คาทีนิน และเร่งการเติบโตของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ตำแหน่งจับบนอี-แคดเฮอรินอยู่ในช่วงกรดอะมิโน 11 ตัว และเปปไทด์สังเคราะห์ที่ลอกช่วงนั้นมาก็ลบผลนั้นหายไป ในเนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่จากผู้ป่วยที่มีติ่งเนื้อและมะเร็งต่อม ระดับยีน fadA สูงกว่าคนปกติมากกว่า 10 ถึง 100 เท่า ⁷

และในวารสาร Science Bullman และคณะพบว่าแบคทีเรียตัวนี้ไม่ได้อยู่กับที่: มันเดินทางไปกับเนื้องอกเข้าสู่การแพร่กระจายที่ตับซึ่งอยู่ไกลออกไป รอดจากการถ่ายทอดเนื้องอกของคนผ่านหนูหลายทอดติดกัน และการรักษาหนูเหล่านั้นด้วยยาปฏิชีวนะเมโทรนิดาโซลก็ลดปริมาณแบคทีเรีย การเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง และการเติบโตของเนื้องอกโดยรวม ⁸

ผลข้อสุดท้ายนั้นคือข้อที่ถูกอ้างผิดบ่อยที่สุด มันคือหนูที่มีเนื้องอกของคนปลูกถ่ายอยู่ มันเป็นเหตุผลให้ทำการทดลอง ไม่ใช่การรักษาที่ใครควรลงมือทำตาม

ชื่อ — ใหม่และเก่า

จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ ลำดับขั้นไฟลัมยังไม่ถูกครอบคลุมโดยประมวลการตั้งชื่อของแบคทีเรียเลย ซึ่งเป็นเหตุผลที่ตำราใช้ชื่อไม่เป็นทางการกันมาหลายทศวรรษ เรื่องนั้นเปลี่ยนไป และในปี 2021 Oren กับ Garrity ก็ตีพิมพ์ชื่อทางการและคำบรรยายของไฟลัมโพรแคริโอตสี่สิบสองไฟลัมพร้อมกัน ¹ Fusobacteriota คือชื่อปัจจุบัน ส่วน Fusobacteria คือตัวสะกดเก่ากว่าและยังคงเป็นคำพ้องของมัน NCBI Taxonomy ระบุทั้งสองชื่อไว้กับรายการเดียวกัน ดังนั้นงานวิจัยที่ใช้คำใดคำหนึ่งก็กำลังพูดถึงสิ่งมีชีวิตกลุ่มเดียวกัน

สิ่งที่หลักฐานไม่ได้บอก

ตรงนี้คือจุดที่การรายงานข่าวเรื่องไฟลัมนี้ส่วนใหญ่ผิดพลาด

ปี 2024 ทีมวิจัยที่เขียนในวารสาร Nature ถอดรหัสจีโนม F. nucleatum ให้ครบสมบูรณ์ 135 จีโนม — 80 สายพันธุ์จากปากของคนที่ไม่เป็นมะเร็ง และ 55 สายพันธุ์ที่เพาะได้จากเนื้องอกในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก 51 คน สิ่งที่พวกเขาพบคือการแยกออกเป็นสอง สปีชีส์ย่อย animalis ซึ่งถูกปฏิบัติมานานว่าเป็นสิ่งเดียว แท้จริงแล้วเป็นสองเคลด และมีเพียงเคลดเดียวที่ครองถิ่นอาศัยในเนื้องอก รูปแบบนี้เป็นจริงทั้งในเนื้อเยื่อเนื้องอกจากผู้ป่วย 116 คน และในเมตาจีโนมของอุจจาระจากผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก 627 คน เทียบกับคนสุขภาพดี 619 คน ⁹

ดังนั้นประโยค “Fusobacterium ก่อมะเร็งลำไส้ใหญ่” จึงหยาบเกินกว่าจะเป็นจริง ประโยคที่ถูกต้องยาวกว่าและน่าพอใจน้อยกว่า: สายพันธุ์ย่อยหนึ่งกลุ่ม ซึ่งมียีนเฉพาะสำหรับการอยู่รอดในลำไส้ พบมากเป็นพิเศษในเนื้องอกลำไส้ใหญ่และทวารหนัก น่าจะมีส่วนช่วยให้มันเติบโต และเป็นเศษเสี้ยวเล็ก ๆ ของ Fusobacterium ที่คนส่วนใหญ่มีอยู่ในปาก

ไม่มีชุดตรวจสำหรับผู้บริโภคสำหรับมัน ไม่มีอาหารที่แสดงแล้วว่าเปลี่ยนมันได้ และไม่มีหลักฐานว่าการเล่นงานคราบพลัคของตัวเองให้หนักขึ้น — เกินกว่าการแปรงฟัน ใช้ไหมขัดฟัน และไปหาทันตแพทย์ตามปกติ — ทำอะไรได้นอกจากรบกวนชุมชนที่ในปากที่แข็งแรงแล้ว ไฟลัมนี้ช่วยยึดไว้ด้วยกัน ³ สิ่งที่ควรเก็บกลับไปไม่ใช่ความกลัวแบคทีเรีย แต่คือที่ที่จุลินทรีย์อาศัยอยู่อาจสำคัญพอ ๆ กับว่ามันเป็นจุลินทรีย์ตัวไหน