「大腸がんの菌」が口にいるのは普通です

口の中に住んでいる細菌の名前を挙げてもらうと、たいていは Streptococcus か、肩をすくめる返事が来ます。Fusobacterium と言う人はほとんどいません。それでも、今夜あなたが歯を一本こすって歯垢を取り、顕微鏡で覗いたなら、まず間違いなくそれを見ることになります。長く細く、両端が紡錘のようにとがった桿菌です。Fusus はラテン語で紡錘という意味です。名前はそれだけで、このグループについて語られたことの中でいちばん正直な一言かもしれません。というのも、報道に出てくる残りの多くは、優しすぎるか、恐ろしすぎるかのどちらかだからです。

Fusobacteriotaとは何か

Fusobacteriotaは、グラム陰性で厳密な嫌気性、たいていは紡錘形をした細菌の門で、人にいる最も知られた仲間は口腔の属 Fusobacterium に属します。

門とは、細菌の樹のとても幅の広い枝です。綱、目、科、属の上の階級です。ですからこれは一つの菌ではありません。生命の一本の腕まるごとであり、報道をすべて独り占めしている Fusobacterium nucleatum という種は、その上の一本の小枝にすぎません。この縮尺を頭に置いてください。この菌についてのほとんどの混乱は、小枝を腕と取り違えることから生まれます。

体のどこに住んでいるのか

主に口です。舌だけでも歯だけでもなく、構造全体です。歯垢、歯ぐきが歯に接する歯肉溝、扁桃、のど。Dewhirstらが Journal of Bacteriology のためにヒト口腔マイクロバイオームの最初の整理された地図をつくったとき、彼らは13の門に属する619の口腔分類群を収め、別に36,043個の16S rRNA遺伝子クローンを解析しました。そしてFusobacteria — 当時のつづりです — はその13の門の一つでした ²。

口より下では絵が変わります。健康な人の下部消化管では、Fusobacterium nucleatum はまれだと説明されています ⁹。腸にも、胎盤にも、血流にも、膿瘍にも現れます。けれど住人としてではなく、旅人としてです。ここでは住人、あそこでは訪問者というこの区別が、この物語全体の鍵になります。

私たちのために何をするのか

二つあります。そしてそれぞれがどれくらい強いのかについて、正確に書きたいと思います。

歯垢の集団をつなぎ留めています。 歯垢は塗りつけられた汚れではありません。順序を追って組み上がります。早い定着菌が先、遅い嫌気性菌が後です。そして異なる種の細胞どうしの物理的な距離が、そもそも何が育てるかを左右します ³。Fusobacterium nucleatum はその順序のまん中に座り、異例なほど幅広い相手と結合します。多種からなる歯のバイオフィルムを安定させる生物学的な橋をつくる、と説明されており、その能力の一部はFap2というガラクトースに感じる接着因子にたどられています ¹¹。安定した秩序ある集団こそが、実は健康な口です。連結役を抜き取っても、きれいな口にはなりません。違う、そして読みにくい口になるだけです。

歯ぐき自身の抗菌薬に、火をつけるようです。 Infection and Immunity に発表された研究では、F. nucleatum の細胞壁の抽出物が、培養した歯肉上皮細胞でヒトβディフェンシン2 — 歯ぐきが自分でつくる抗菌ペプチドです — を2〜4時間以内にオンにしました。歯周病原菌 Porphyromonas gingivalis の細胞壁抽出物では、そうなりませんでした。同じ論文は、炎症のない歯ぐきの検体15個のうち14個にβディフェンシン2のメッセンジャーRNAを見つけています ⁴。著者たち自身の読み方は、常在菌が上皮のバリアを保つ役割を担っている、というものでした。

さて留保です。声に出して言います。発見そのものより大事だからです。このどちらも、健康効果の主張ではありません。Fusobacterium が多いほど口が健康になると示した人はいませんし、これをプロバイオティクスとして売る人もいません。それには十分な理由があります。証拠が支えているのは、もっと狭く、もっと面白いことです。この菌は、忍び込んだ侵入者ではなく、ふつうの口の構造と信号の一部だ、ということです。

私たちに逆らって何をするのか

同じ菌が、違う場所にいると本当に危険です。

口の中では、歯周病に関わることが古くから知られています。口の外では、Current Opinion in Microbiology の総説が、妊娠の悪い転帰、炎症性腸疾患、虫垂炎、心血管疾患、呼吸器感染症、そしてLemierre症候群 — のどの感染が内頸静脈へ広がるものです — との関連を並べています ¹⁰。マウスでは、fap2 遺伝子を壊した F. nucleatum の株は、ふつうの株と比べて胎盤への定着が2桁下がりました。これは、この菌がいるはずのない場所へどうやって届くのかの手がかりです ¹¹。

そして大腸です。2012年、二つのグループが Genome Research の同じ号に、独立に、違う手法で論文を発表しました。Castellarinらは、RNAの配列解読で腫瘍組織に Fusobacterium が過剰にいることを見つけ、99人を対象とした定量PCRで確かめました。p = 2.5 × 10⁻⁶ です ⁵。Kosticらは9組の腫瘍と正常組織の全ゲノム配列から出発し、95組のがんと正常の対でその増加を確かめ、蛍光顕微鏡で腫瘍の内側にいる細菌を見ました ⁶。二つの研究室が反対方向から同じ場所にたどり着いたとき、その発見はたいてい本物です。

1年後、仕組みが来ました。Rubinsteinらは、F. nucleatum の接着因子FadAがヒト細胞のE-カドヘリンに結合し、βカテニンの信号を活性化し、大腸がん細胞の増殖を促すことを示しました。E-カドヘリン上の結合部位は11アミノ酸の区間にあり、その区間を写した合成ペプチドは効果を消し去りました。腺腫と腺がんの患者の大腸組織では、fadA 遺伝子の量が健康な人の10倍から100倍以上ありました ⁷。

そして Science では、Bullmanらがこの菌が置いていかれないことを見いだしました。腫瘍とともに遠く離れた肝臓の転移まで旅をし、ヒトの腫瘍をマウスに次々と移植しても生き残り、そしてそれらのマウスを抗菌薬メトロニダゾールで治療すると、細菌量も、がん細胞の増殖も、腫瘍全体の成長も減ったのです ⁸。

最後の結果は、いちばんよく誤って引用されるものです。それはヒトの腫瘍を移植されたマウスでした。試験を走らせる理由にはなりますが、誰かが実行に移すべき治療ではありません。

名前 — 新しいものと古いもの

少し前まで、門という階級は細菌の命名規約にまったく含まれていませんでした。教科書が何十年も非公式な名前を載せていたのはそのためです。それが変わり、2021年にOrenとGarrityが42の原核生物の門について、正式な名前と記載を一度に公表しました ¹。Fusobacteriota が現行の名前です。Fusobacteria は古いつづりで、いまもその同義語として残っています。NCBI Taxonomyは同じ項目に両方を載せているので、どちらの語を使う論文も、同じ生き物の話をしています。

証拠が言っていないこと

この門についての報道の大半が誤るのは、ここです。

2024年、Nature に書いたチームが135の F. nucleatum ゲノムを閉じました。がんのない人の口から80株、大腸がんの患者51人の腫瘍から培養した55株です。彼らが見つけたのは、分かれ目でした。長らく一つのものとして扱われてきた亜種 animalis は、実は二つの系統であり、腫瘍のすみかを占めているのはそのうちの一方だけだったのです。この模様は、患者116人の腫瘍組織でも、大腸がんの患者627人と健康な619人の便のメタゲノムの比較でも保たれました ⁹。

ですから「Fusobacterium が大腸がんを起こす」は、正しいと言うには粗すぎます。正確な一文はもっと長く、もっと物足りません。腸で生き延びるための特定の遺伝子を持った一つの下位系統が、大腸の腫瘍で増えており、その成長にもっともらしく寄与しており、そしてたいていの人が口に持っている Fusobacterium のごく一部を占めているにすぎない、ということです。

これを調べる消費者向けの検査はありません。これを動かすと示された食事もありません。そして自分の歯垢をもっと激しく攻撃することが — ふつうの歯みがき、フロス、歯科医を超えて — 何かをすると示した証拠もありません。するのはせいぜい、健康な口ではこの門がつなぎ留めるのを助けている集団をかき乱すことだけです ³。持ち帰るべきは、細菌への恐れではありません。微生物がどこに住んでいるかは、それがどの微生物かと同じくらい大事になりうる、ということです。