«Kolon kanseri bakterisi» neden ağzınızda normal?

Birinden ağzında yaşayan bir bakterinin adını söylemesini isteyin, genellikle Streptococcus duyarsınız ya da bir omuz silkme. Fusobacterium diyen neredeyse çıkmaz. Oysa bu gece bir dişinizden plağı kazıyıp mikroskop altına koysanız, büyük olasılıkla onlara bakıyor olurdunuz: uzun, ince, iki ucu bir iğ gibi sivrilen çubuklar. Fusus, Latincede iğ demektir. Adın tamamı budur ve bu grup hakkında söylenen en dürüst şey de bu olabilir, çünkü basında çıkanların çoğu ya fazla şefkatli ya da fazla korkutucudur.

Fusobacteriota nedir

Fusobacteriota, insandaki en tanınmış üyeleri ağız cinsi Fusobacterium'a ait olan, Gram negatif, zorunlu anaerop, çoğunlukla iğ biçimli bakterilerden oluşan bir şubedir.

Şube, bakteri ağacının çok geniş bir dalıdır — sınıfın, takımın, ailenin ve cinsin üstündeki basamak. Yani bu, tek bir mikrop değil. Hayatın koca bir kolu ve basında adı geçen tür olan Fusobacterium nucleatum, onun üzerindeki tek bir sürgün. Bu ölçeği aklınızda tutun; bu canlıyla ilgili hemen her karışıklık, sürgünü kol sanmaktan doğar.

Vücutta nerede yaşadığı

Başlıca ağızda. Yalnızca dilde ya da yalnızca dişlerde değil, bütün mimaride: diş plağında, diş etiyle dişin buluştuğu gingival oluk, bademcikler, boğaz. Dewhirst ve arkadaşları Journal of Bacteriology için insan ağız mikrobiyomunun ilk derlenmiş haritasını kurduğunda, on üç şubede 619 ağız taksonunu katalogladılar ve ayrıca 36.043 16S rRNA gen klonunu incelediler; o zamanki yazımıyla Fusobacteria, bu on üç şubeden biriydi ².

Ağzın altında tablo değişiyor. Sağlıklı insanların alt bağırsağında Fusobacterium nucleatum ender olarak tanımlanır ⁹. Bağırsakta, plasentada, kan dolaşımında, apselerde de karşımıza çıkar — ama sakin olarak değil, yolcu olarak. Burada sakin, orada ziyaretçi olması, bütün hikâyenin anahtarı çıkıyor.

Bizim için ne yaptığı

İki şey ve her birinin ne kadar güçlü olduğu konusunda kesin olmak istiyorum.

Plak topluluğunu bir arada tutar. Diş plağı bir bulaşık değildir; önce erken yerleşimciler, sonra geç anaeroplar olmak üzere bir sıra hâlinde kurulur ve farklı türlerin hücreleri arasındaki fiziksel uzaklık, neyin büyüyebileceğini belirler ³. Fusobacterium nucleatum bu sıranın ortasında durur ve alışılmadık ölçüde geniş bir ortak yelpazesine bağlanır — çok türlü diş biyofilmini dengeleyen biyolojik köprüler kurduğu söylenir ve bu yetenek kısmen Fap2 adlı, galaktoza duyarlı bir tutunma proteinine dayandırılır ¹¹. Sağlıklı bir ağız, aslında dengeli ve düzenli bir topluluktur. Bağlayıcıyı çıkarırsanız daha temiz bir ağız elde etmezsiniz; farklı ve daha az öngörülebilir bir ağız elde edersiniz.

Diş etinin kendi antibiyotiğini hazırlar gibi görünüyor. Infection and Immunity dergisinde yayımlanan çalışmada F. nucleatum'un hücre duvarı özütü, kültürdeki diş eti epitel hücrelerinde diş etinin kendi ürettiği antimikrobiyal peptit olan insan beta-defensin 2'yi 2 ila 4 saat içinde açtı. Periodontal patojen Porphyromonas gingivalis'in hücre duvarı özütü ise açmadı. Aynı makale, iltihaplı olmayan 15 diş eti örneğinin 14'ünde beta-defensin 2 haberci RNA'sını buldu ⁴. Yazarların kendi okuması, kommensal canlıların epitel bariyerini bütün tutmakta rol oynadığıydı.

Şimdi çekince, açıkça söylenmeli, çünkü bulgudan daha önemli: bunların hiçbiri bir sağlık iddiası değildir. Daha çok Fusobacterium'un bir ağzı daha sağlıklı yaptığını kimse göstermedi ve haklı olarak kimse onu probiyotik olarak satmıyor. Kanıtın desteklediği şey daha dar ve daha ilginç: bu canlı, içeri sızmış bir istilacı değil, normal bir ağzın yapısal ve sinyal veren bir parçasıdır.

Bize karşı ne yaptığı

Aynı canlı, yanlış yerde gerçekten tehlikelidir.

Ağızda, periodontal hastalığın uzun süredir bilinen bir katılımcısıdır. Ağzın ötesinde ise Current Opinion in Microbiology dergisindeki bir derleme, onun olumsuz gebelik sonuçlarıyla, iltihabi bağırsak hastalığıyla, apandisitle, kalp damar hastalığıyla, solunum yolu enfeksiyonlarıyla ve şah damarına yayılan boğaz enfeksiyonu olan Lemierre sendromuyla ilişkisini kataloglar ¹⁰. Farelerde, fap2 geni bozulmuş bir F. nucleatum suşu, normal suşa kıyasla plasenta kolonizasyonunda 2 logluk bir azalma gösterdi; bu da hiç bulunmaması gereken yerlere nasıl ulaştığına dair bir ipucudur ¹¹.

Bir de kolon var. 2012'de iki grup, birbirinden bağımsız ve farklı yöntemlerle, Genome Research dergisinin aynı sayısında yayımladı. Castellarin ve arkadaşları RNA dizilemesiyle Fusobacterium'u tümör dokusunda aşırı temsil edilmiş buldu ve bunu 99 katılımcıda nicel PCR ile doğruladı; p = 2,5 × 10⁻⁶ ⁵. Kostic ve arkadaşları 9 tümör ve normal doku çiftinin tüm genom dizilerinden yola çıktı, zenginleşmeyi 95 karsinom-normal çiftinde doğruladı ve floresan mikroskopisiyle bakterileri tümörlerin içinde gördü ⁶. İki laboratuvar zıt yönlerden aynı yere vardığında, bulgu genellikle gerçektir.

Bir yıl sonra bir mekanizma geldi. Rubinstein ve arkadaşları, F. nucleatum'un FadA tutunma proteininin insan hücrelerindeki E-kaderine bağlandığını, beta-katenin sinyallerini etkinleştirdiğini ve kolorektal kanser hücrelerinin büyümesini uyardığını gösterdi. E-kaderin üzerindeki bağlanma bölgesi 11 amino asitlik bir parçaya karşılık geliyor ve o parçayı kopyalayan sentetik bir peptit etkiyi tümüyle ortadan kaldırdı. Adenomu ve adenokarsinomu olan hastaların kolon dokusunda fadA gen düzeyleri, normal bireylerdekinden 10 ila 100 kattan fazla yüksekti ⁷.

Science dergisinde ise Bullman ve arkadaşları bakterinin geride kalmadığını buldu: tümörlerle birlikte uzak karaciğer metastazlarına taşındı, insan tümörlerinin farelerden art arda geçirilmesinde hayatta kaldı ve bu farelerin metronidazol antibiyotiğiyle tedavi edilmesi bakteri yükünü, kanser hücresi çoğalmasını ve toplam tümör büyümesini azalttı ⁸.

En sık yanlış alıntılanan sonuç bu sonuncusudur. İnsan tümörü nakledilmiş farelerdi. Bir çalışma yürütmek için bir nedendir, kimsenin uygulaması gereken bir tedavi değil.

Ad — yenisi ve eskisi

Yakın zamana kadar şube basamağı bakteri adlandırma kodunun kapsamında hiç değildi; ders kitaplarının onlarca yıl gayriresmî adlar taşımasının nedeni budur. Bu değişti ve 2021'de Oren ile Garrity, kırk iki prokaryot şubesi için resmî adları ve tanımları bir seferde yayımladı ¹. Fusobacteriota güncel addır. Fusobacteria daha eski yazımdır ve eş adı olmayı sürdürür; NCBI Taxonomy ikisini de aynı kayda karşı listeliyor, yani iki sözcükten hangisini kullanırsa kullansın bir makale aynı canlılardan söz ediyordur.

Kanıtın söylemediği şey

Bu şubeyle ilgili haberlerin çoğunun yanıldığı yer burasıdır.

2024'te Nature dergisinde yazan bir ekip, 135 F. nucleatum genomunu kapattı — kanseri olmayan kişilerin ağzından 80 suş ve kolorektal kanserli 51 hastanın tümörlerinden üretilen 55 suş. Buldukları şey bir ayrımdı. Uzun süre tek bir şey sayılan animalis alt türü aslında iki koldur ve tümör nişine bunlardan yalnızca biri egemendir. Bu örüntü, 116 hastadan alınan tümör dokusunda ve kolorektal kanserli 627 hastanın dışkı metagenomlarının 619 sağlıklı insanla karşılaştırılmasında da geçerliliğini korudu ⁹.

Yani «Fusobacterium kolon kanserine yol açar» demek, doğru olamayacak kadar kabadır. Doğru cümle daha uzun ve daha az tatmin edicidir: bağırsakta hayatta kalmaya yarayan belirli genleri taşıyan tek bir alt soy, kolorektal tümörlerde zenginleşir, büyümelerine akla yatkın biçimde katkıda bulunur ve çoğu insanın ağzında taşıdığı Fusobacterium'un küçük bir kesrini oluşturur.

Bunun için tüketiciye yönelik bir test yok. Onu kaydırdığı gösterilmiş bir beslenme düzeni yok. Ve kendi plağınıza — olağan fırçalama, diş ipi ve diş hekiminin ötesinde — daha sert saldırmanın, sağlıklı bir ağızda bu şubenin bir arada tutmaya yardım ettiği bir topluluğu bozmaktan başka bir şey yaptığına dair kanıt yok ³. Çıkarılacak ders, bir bakteriden korkmak değildir. Bir mikrobun nerede yaşadığının, onun hangi mikrop olduğu kadar önemli olabileceğidir.