牙龈卟啉单胞菌：健康口腔也带着的牙龈嫌犯

在你的牙齿和牙龈之间那道又窄又湿的沟里，住着一种对糖毫无兴趣的细菌。给它一个甜甜圈，它碰都不碰。它想要的是蛋白质——你的——而且它带着一整套分子刀具去取。几十年来它是人类口腔里被研究得最多的生物之一，而研究者看得越仔细，这幅画面就越奇怪：它在健康的口腔里很常见，同时又是最一致地被指为毁掉口腔那种疾病元凶的生物。

一句话说清它是什么

牙龈卟啉单胞菌是拟杆菌目里一种革兰氏阴性、厌氧、不解糖的杆菌，定植在牙龈缘以下的空间里，也是微生物学家所说的「关键病原体」记录得最完整的例子 ¹²。

把「不解糖」这个词拆开，你就得到了它大部分的生物学。这种生物不能靠发酵糖类获取能量。它靠肽生长，而且需要血红素——你血红蛋白里那个携铁的核心——作为它的铁源 ²。仅这一个代谢事实，就解释了关于它的几乎所有其他事情。一种吃蛋白质、需要血里铁的细菌，在一个发炎、渗液、出血的口袋里过得最好。它没有理由是碰巧造出这样一个口袋的。

它住在哪里

它的家庭住址是龈下缝隙：牙根上和衬着牙周袋的上皮上的生物膜。它附着在吸附的唾液分子上、基质蛋白上、上皮细胞上，以及已经在那里立足的细菌上；综述作者提出，与所有这些底物的结合，可能都由菌毛蛋白——它主要菌毛的结构亚基——的不同区域介导 ²。它不止步于表面。通过调控宿主细胞的信号转导，它能指挥自己被牙龈上皮细胞摄入并在其中复制——一个得天独厚的位置，同一篇综述说，它由此侵扰固有宿主防御的各个部件 ²。

它在身体其他地方是否也有一席之地，是一个尚在争论的问题，而不是一个既定事实。同一篇综述指出，越来越多的证据表明这种感染可能使人易患心血管疾病和早产 ²，而 2019年的一份报告在死于阿尔茨海默病的人的脑中鉴定出了这种生物和它的酶 ⁷。在某个部位检出一种细菌，和证明它在推动那里发生的事情，不是一回事，这一点我稍后会回来讲。

它为我们做什么

这里诚实的答案很短：没有任何被证明的事。牙龈卟啉单胞菌对人类健康没有已确立的益处——它不提供哪种维生素，不排斥哪种病原体，也没有哪种我们依赖的代谢物。如果我跟你说别的，那就是我编的。

能说、而且值得大声说的是：带着它，和被它伤害，不是一回事。一篇重要综述把这种生物描述为一个机会主义者，它也可以与宿主处在共生的和谐之中，而疾病发作跟随的是牙周袋生态平衡的移位，不是这种菌的简单到来 ²。流行率数据同意这一点。在一项使用免疫荧光的调查中，这种生物出现在 85.7% 的牙周病受试者和 23.1% 的健康受试者身上 ³。在一项更近的、使用实时 PCR 的研究中，它在 91.5% 的慢性牙周炎患者和 58% 的健康个体中被检出 ⁴。若按位点而不是按人计数，一项更早的棋盘式研究发现，它出现在牙周炎患者平均 23% 的采样位点和健康人 4% 的位点上 ⁵。

请注意那两个健康人携带率数字——23.1% ³ 和 58% ⁴——彼此相差两倍多。这不是丑闻；当不同的实验室在不同人群上使用不同的检测方法时，这就是会发生的事。灵敏的 PCR 会找到免疫荧光漏掉的 DNA。该带走的不是其中任何一个百分比，而是它们整体的形状：这种生物在疾病中更常见，但它同样出现在相当大一部分完全健康的口腔里。

它对我们做了什么

武器是一类叫牙龈蛋白酶的蛋白酶。它有两种专一性：一种在精氨酸之后剪断蛋白质链，另一种在赖氨酸之后，而两种都不容易被你自己的宿主蛋白酶抑制剂抑制 ⁸。那种不受控制的蛋白水解，其后果恰好对得上牙医看到的东西。精氨酸型牙龈蛋白酶激活激肽释放酶-激肽通路，产生水肿，并激活补体，把中性粒细胞拉进来。赖氨酸型牙龈蛋白酶降解纤维蛋白原，造成出血 ⁸。龈沟液流量增加、中性粒细胞聚集和探诊出血，正是牙周炎三个经典体征。

关键病原体这个想法走得更远。在动物模型中，即便在很低的定植水平下，这种生物也会以一种改变周围共生菌群数量和组成的方式，操纵补体与 Toll 样受体之间的对话；随后推动炎症性骨吸收的，是由此形成的失调群落，而不是这个关键物种本身 ⁹¹。效应与丰度不成比例——这恰恰是数细胞数量为什么告诉你那么少的原因。

有两条全身性的联系值得点名，同时附上它们的限度。第一，关节炎：在一项研究所检测的口腔细菌中，只有它能使蛋白质瓜氨酸化，它用自己的肽酰精氨酸脱亚氨酶，在精氨酸型牙龈蛋白酶于 Arg-X 键处剪断蛋白质之后，把羧基端的精氨酸残基转成瓜氨酸——正好生成类风湿关节炎的免疫反应所攻击的那类被改变的自身抗原 ⁶。第二，痴呆：前面提到的 2019年那项研究，在阿尔茨海默病患者脑中发现的牙龈蛋白酶水平与 tau 蛋白和泛素病理相关，并显示小鼠的口腔感染导致了脑内定植和 β-淀粉样蛋白生成增加 ⁷。

两个发现在机制上都很认真。但两个都不是人身上的因果证明。瓜氨酸化那项工作显示了一条说得通的路径，不是显示患者体内走了这条路。阿尔茨海默病那项工作把尸检的人体相关性和一个小鼠模型结合在一起，而它二十六位作者中有十二位，包括前三位，是那家正在开发牙龈蛋白酶抑制剂的公司的雇员——这一点你可以从论文自己的作者单位上读出来，它也理应进入你对这项工作的评估。这种细菌是一个重大嫌疑人。它还没有被定罪。

名字，新的和旧的

这种生物最初在拟杆菌属中被描述，名为 Bacteroides gingivalis Coykendall et al. 1980。1988年，Shah 和 Collins 把它和它的亲戚们移出那个属，放进一个新创立的属 Porphyromonas ¹⁰。因此 Porphyromonas gingivalis 是当下的有效名称；Bacteroides gingivalis 是你在更老的论文和教科书里仍会遇到的同义名。NCBI 分类数据库和《具命名地位的原核生物名录》都把它列为种一级，归入卟啉单胞菌科、拟杆菌目、拟杆菌门——也就是过去写作 Bacteroidetes 的那个门。

还有什么不确定

三件事，直说。我们不知道携带——只是身上有这种生物——有多大比例会发展为牙龈和骨的破坏，也不知道会发生在谁身上。我们不知道那个关键病原体机制——动物模型中显示的、少量的一种生物就把整个群落掀翻——在人的口腔里是否以同样的方式运作；那篇关键病原体综述的作者自己也在问这个问题，而不是假定答案 ⁹。我们也不知道那些全身性的关联——口腔之外与关节炎和痴呆的联系——反映的是原因、结果，还是一种共同的、易发炎症的体质：是这种菌推动了疾病，还是它只是搭了个便车，抑或两者都源自同一副容易发炎的身体。这些就是地图上诚实的边缘，而假装它们已经被填满，会是误导你最快的方式。