Porphyromonas gingivalis: підозрюваний зі здорового рота

У вузькій вологій борозні між зубом і яснами живе бактерія, якій до цукру немає жодного діла. Дайте їй пончик — вона його не торкнеться. Їй потрібен білок, ваш, і вона носить із собою набір молекулярних ножів, щоб до нього дістатися. Десятиліттями це один із найретельніше вивчених організмів людського рота, і що уважніше на нього дивляться, то дивнішою стає картина: він звичайний у здорових ротах — і його ж найпослідовніше звинувачують у хворобі, яка ці роти руйнує.

Що це таке, одним реченням

Porphyromonas gingivalis — грамнегативна анаеробна асахаролітична паличка з порядку Bacteroidales, яка заселяє простір під краєм ясен і є найкраще задокументованим прикладом того, що мікробіологи називають ключовим патогеном ¹².

Розгорніть слово «асахаролітична» — і матимете більшу частину її біології. Організм не вміє добувати енергію зі зброджування цукрів. Він росте на пептидах і потребує гему — залізного осердя вашого гемоглобіну — як джерела заліза ². Цей єдиний обмінний факт пояснює про нього майже все інше. Бактерії, яка їсть білок і потребує заліза з крові, найкраще ведеться в кишені, що запалена, сочиться й кровоточить. І в неї немає причин створювати таку кишеню випадково.

Де вона живе

Її домашня адреса — піддесенна борозна: біоплівка на корені зуба і на епітелії, що вистилає кишеню. Вона чіпляється до осілих слинних молекул, до білків матриксу, до епітеліальних клітин і до бактерій, які вже там оселилися; зв'язування з усіма цими основами, як припускають автори огляду, можуть забезпечувати різні ділянки фімбрилину — структурної субодиниці її головних фімбрій ². На поверхні вона не зупиняється. Змінюючи передачу сигналів у клітинах хазяїна, вона здатна спрямувати власне поглинання всередину клітин епітелію ясен і розмножуватися там — привілейоване місце, з якого, каже той самий огляд, вона зазіхає на складові вродженого захисту ².

Чи належить вона десь іще в тілі — питання відкрите, а не вирішений факт. Той самий огляд зазначає, що докази накопичуються: інфекція може схиляти до серцево-судинної хвороби і до передчасних пологів ², а повідомлення 2019 року виявило організм і його ферменти в мозку людей, які померли з хворобою Альцгеймера ⁷. Виявити бактерію в якомусь місці — не те саме, що показати, що вона керує тим, що там відбувається, і до цього я ще повернуся.

Що вона робить для нас

Тут чесна відповідь коротка: нічого показаного. Встановленої користі Porphyromonas gingivalis для здоров'я людини немає — жодного вітаміну, який вона постачає, жодного збудника, якого вона витісняє, жодного метаболіту, від якого ми залежимо. Якби я сказав вам інакше, я б це вигадав.

Що сказати можна і варто голосно — носити її не означає від неї потерпати. Один великий огляд описує організм як опортуніста, здатного жити і в комменсальній злагоді з хазяїном, а епізоди хвороби йдуть за зсувом екологічної рівноваги в кишені, а не за простим прибуттям бактерії ². Дані про поширеність із цим згодні. В одному обстеженні з імунофлуоресценцією організм знайшли у 85,7 % людей із хворобою пародонта і у 23,1 % здорових ³. У новішому дослідженні з ПЛР у реальному часі його виявили у 91,5 % пацієнтів із хронічним пародонтитом і у 58 % здорових людей ⁴. Якщо рахувати не за людьми, а за ділянками, старіше дослідження методом «шахівниці» знайшло його в середньому у 23 % узятих ділянок у пацієнтів із пародонтитом і у 4 % ділянок у здорових ⁵.

Зверніть увагу: ці цифри носійства в здорових — 23,1 % ³ і 58 % ⁴ — розходяться між собою більш ніж удвічі. Це не скандал, це те, що стається, коли різні лабораторії застосовують різні методи виявлення до різних груп людей. Чутлива ПЛР знаходить ДНК, яку імунофлуоресценція пропускає. Виносити звідси треба не якийсь один відсоток, а форму їх усіх: організм частіше трапляється при хворобі — і попри це присутній у чималій частці ротів, з якими все гаразд.

Що вона робить проти нас

Зброя — це протеази під назвою гінгіпаїни. Специфічностей дві: одна ріже білкові ланцюги після аргініну, друга — після лізину, і жодну з них ваші власні інгібітори протеаз не спиняють легко ⁸. Некерований протеоліз такого штибу має наслідки, які охайно лягають на те, що бачить стоматолог. Аргінін-гінгіпаїн запускає калікреїн-кінінову систему, а це набряк, і активує комплемент, а це притягує нейтрофіли. Лізин-гінгіпаїн розщеплює фібриноген, а це кровоточивість ⁸. Посилений потік із борозни, скупчення нейтрофілів і кровоточивість при зондуванні — три класичні ознаки пародонтиту.

Ідея ключового патогена йде далі. У моделях на тваринах організм навіть за низького рівня колонізації так втручається в перемовини між комплементом і Toll-подібними рецепторами, що змінюються чисельність і склад довколишньої комменсальної мікробіоти; а вже дисбіотична спільнота, що виникла, а не ключовий вид сам собою, жене запальну втрату кістки ⁹¹. Ефект непропорційний чисельності — саме тому підрахунок клітин говорить так мало.

Два системні зв'язки варто назвати разом з їхніми межами. Перший — артрит: із перевірених в одному дослідженні бактерій рота лише ця цитрулінувала білки, перетворюючи власною пептидиларгінін-деіміназою кінцеві аргінінові залишки на цитрулін після того, як її аргінін-гінгіпаїни розрізали білок у зв'язках Arg-X, — і породжуючи рівно той різновид зміненого власного антигена, який атакує імунна відповідь при ревматоїдному артриті ⁶. Другий — деменція: згадане вже дослідження 2019 року знайшло гінгіпаїни в мозку людей з Альцгеймером на рівнях, що корелювали з тау- та убіквітиновою патологією, і показало, що інфекція рота в мишей вела до колонізації мозку і до більшого вироблення бета-амілоїду ⁷.

Обидві знахідки серйозні з боку механізму. Жодна не є доказом причинності в людей. Робота про цитрулінування показує правдоподібний шлях, а не те, що цим шляхом ідуть у пацієнтів. Робота про Альцгеймера поєднує посмертну кореляцію в людей із моделлю на мишах, а дванадцять із двадцяти шести її авторів, включно з першими трьома, були працівниками компанії, що розробляє інгібітор гінгіпаїнів, — це читається з переліку афіліацій у самій статті й належить до вашої оцінки. Бактерія — сильний підозрюваний. Вироку їй не винесли.

Назва, нова і стара

Уперше організм описали в роді Bacteroides, як Bacteroides gingivalis Coykendall et al. 1980. У 1988 році Шах і Коллінз вивели його та його родичів із того роду й помістили у новостворений рід Porphyromonas ¹⁰. Тому Porphyromonas gingivalis — чинна дійсна назва; Bacteroides gingivalis — синонім, який ви й далі зустрічатимете в старіших працях і підручниках. І NCBI Taxonomy, і List of Prokaryotic names with Standing in Nomenclature подають його в ранзі виду в родині Porphyromonadaceae, порядку Bacteroidales, типі Bacteroidota — тому, який раніше писали Bacteroidetes.

Що лишається невідомим

Три речі, сказані прямо. Ми не знаємо, як часто носійство — просто наявність організму — переходить у руйнування ясен і кістки і в кого саме. Ми не знаємо, чи діє ключовий механізм — один організм у малій кількості перехиляє цілу спільноту, як показано в моделях на тваринах — так само в людських ротах; автори огляду про ключовий патоген ставлять це питання самі, а не вдають, що відповідь відома ⁹. І ми не знаємо, чи системні зв'язки — з артритом і деменцією поза ротом — відбивають причину, наслідок чи спільну підставову схильність до запалення: чи бактерія жене хворобу, чи їде поруч із нею, чи обидві ростуть з одного схильного до запалення тіла. Це чесні краї мапи, і вдавати, що вони домальовані, — найшвидший спосіб ввести вас в оману.