ジンジバリス菌：健康な口にもいる歯周病の容疑者

あなたの歯と歯ぐきのあいだの、狭くて湿った溝には、糖にまったく関心のない細菌が住んでいます。ドーナツを差し出しても手をつけません。欲しいのはタンパク質 — あなたのタンパク質 — であり、それに手を届かせるための分子のナイフ一式を持っています。何十年ものあいだ、ヒトの口の中で最も熱心に研究されてきた生き物の一つですが、研究者が近づいて見るほど、絵は奇妙になります。健康な口にもありふれていて、しかもその口を壊す病気の犯人として最も一貫して名指しされている菌なのです。

一文で言うと何か

Porphyromonas gingivalisは、Bacteroidales目に属するグラム陰性で嫌気性、非糖分解性の桿菌で、歯ぐきの縁の下の空間に定着し、微生物学者がキーストーン病原体と呼ぶものの最もよく記録された例です ¹²。

「非糖分解性」をほどけば、この菌の生物学のほとんどが出てきます。この菌はエネルギーのために糖を発酵させられません。ペプチドで育ち、鉄源としてヘム — あなたのヘモグロビンの中心にある、鉄を運ぶ部分です — を必要とします ²。この代謝上のたった一つの事実が、この菌についてのほとんどすべてを説明します。タンパク質を食べ、血の鉄を必要とする細菌は、炎症を起こし、液がしみ出し、出血しているポケットでいちばんよく育ちます。そんなポケットを偶然につくる理由は、この菌にはありません。

どこに住んでいるのか

住所は歯肉縁下の溝です。歯根の上と、ポケットを覆う上皮の上のバイオフィルムです。唾液から吸着した分子、基質のタンパク質、上皮の細胞、そしてすでにそこに定着している細菌に付着します。総説の著者たちは、これらすべての基質への結合が、主要な線毛の構造単位であるフィンブリリンのさまざまな領域によって仲立ちされているのかもしれないと考えています ²。表面で止まりもしません。宿主細胞の信号伝達を操作することで、自分が歯肉上皮細胞に取り込まれるように仕向け、その内側で増えることができます。同じ総説によれば、そこは自然免疫の防御の構成要素にちょっかいを出せる、特権的な場所です ²。

体のほかの場所にも属しているのかどうかは、決着した事実ではなく、いま生きている問いです。同じ総説は、この感染が心血管疾患と早産の素地になるかもしれないという証拠が積み上がっていることを指摘していますし ²、2019年の報告はアルツハイマー病で亡くなった人の脳から、この菌とその酵素を同定しました ⁷。ある場所で細菌を検出することは、そこで起きることをその菌が動かしていると示すことと同じではありません。これにはあとで戻ります。

私たちのために何をするのか

ここでの正直な答えは短いものです。示されたものは何もありません。Porphyromonas gingivalisがヒトの健康にもたらす確立した利益はありません。供給してくれるビタミンもなく、排除してくれる病原体もなく、私たちが頼っている代謝産物もありません。そうでないと言えば、私はそれをでっち上げていることになります。

言えること、そして声を大きくして言う価値があることは、この菌を持っていることと、この菌に害されていることは違う、ということです。ある主要な総説は、この菌を日和見菌と呼びつつ、宿主との共生の調和の中で存在することもできる生き物だと説明し、病気の発作は菌がやって来ることではなく、ポケットの生態のつり合いが動くことに続いて起こるとしています ²。保有率のデータもそれに合っています。蛍光抗体法を使ったある調査では、この菌は歯周病のある人の85.7%、健康な人の23.1%から見つかりました ³。リアルタイムPCRを使ったより新しい研究では、慢性歯周炎の患者の91.5%、健康な人の58%から検出されました ⁴。人単位ではなく部位単位で数えた古いチェッカーボード法の研究では、歯周炎の患者では調べた部位の平均23%、健康な人では4%で見つかっています ⁵。

健康な人の保有率の数字 — 23.1% ³ と58% ⁴ — が互いに2倍以上食い違っていることに気づいてください。これは不祥事ではありません。違う研究室が違う検出法を違う集団に使えば、こうなります。感度の高いPCRは、蛍光抗体法が見逃すDNAを見つけます。持ち帰るべき数字は、どれか一つの割合ではなく、それら全部がつくる形です。この菌は病気のある人により多く、それでもなお、まったく健康な口のかなりの割合にいる、ということです。

私たちに逆らって何をするのか

武器はジンジパインと呼ばれるプロテアーゼです。切る場所は二種類あります。一方はアルギニンの後ろで、もう一方はリシンの後ろでタンパク質の鎖を切り、どちらも、あなた自身の宿主プロテアーゼ阻害因子では簡単には止められません ⁸。そのように制御されないタンパク質分解の結果は、歯科医が見るものにきれいに重なります。アルギニン型のジンジパインはカリクレイン・キニン系を活性化して浮腫を生み、補体を活性化して好中球を引き寄せます。リシン型のジンジパインはフィブリノゲンを分解して出血を生みます ⁸。歯肉溝の液の増加、好中球の集積、プロービング時の出血は、歯周炎の古典的な徴候の三つです。

キーストーンという考えはさらに先へ行きます。動物のモデルでは、定着の量が少なくても、この菌は補体とToll様受容体のやりとりを操作して、周りの常在細菌叢の数と構成を変えてしまいます。そして生まれた乱れた集団が — キーストーンの種だけではなく — 炎症による骨の喪失を駆動するのです ⁹¹。その効き目は数のわりに大きすぎます。細胞を数えてもほとんど何も分からないのは、まさにそのためです。

全身とのつながりも二つ、限界を添えて挙げておく価値があります。第一に関節炎です。ある研究で調べられた口腔細菌のうち、タンパク質をシトルリン化したのはこの菌だけでした。自前のペプチジルアルギニンデイミナーゼを使い、アルギニン型のジンジパインがArg-X結合でタンパク質を切ったあと、末端のアルギニン残基をシトルリンに変えるのです。これは、関節リウマチの免疫反応が攻撃する、まさにその種の変化した自己抗原を生み出します ⁶。第二に認知症です。すでに触れた2019年の研究は、アルツハイマー病の脳にタウとユビキチンの病理と相関する量のジンジパインを見つけ、マウスでは口の感染が脳への定着とアミロイドβの産生増加につながることを示しました ⁷。

どちらの発見も、仕組みとしては真面目なものです。どちらも人での因果の証明ではありません。シトルリン化の仕事はもっともらしい経路を示していますが、患者でその経路が通られていることを示してはいません。アルツハイマー病の仕事は、死後のヒトの相関とマウスのモデルを組み合わせたもので、26人の著者のうち12人 — 最初の3人を含みます — がジンジパイン阻害薬を開発する企業の従業員でした。これは論文自身の所属欄から読み取れることであり、あなたの評価に含めるべきことです。この細菌は有力な容疑者です。有罪判決は出ていません。

名前、新しいものと古いもの

この菌は最初、Bacteroides属の中でBacteroides gingivalis Coykendall et al. 1980として記載されました。1988年、ShahとCollinsがこの菌とその近縁のものをその属から外し、新しくつくった属Porphyromonasに置きました ¹⁰。ですからPorphyromonas gingivalisが現行の有効な名前で、Bacteroides gingivalisは、古い論文や教科書でいまも出会う同義語です。NCBI Taxonomyも原核生物命名リストも、この菌をBacteroidota門 — かつてBacteroidetesと書かれた門です — のBacteroidales目Porphyromonadaceae科の種として収載しています。

まだ分かっていないこと

三つ、はっきり言っておきます。保菌 — ただこの菌を持っていること — が、どれくらいの頻度で歯ぐきと骨の破壊へ進むのか、そして誰で進むのかは分かっていません。キーストーンの仕組み — 動物のモデルで示されたように、少数の一つの菌が集団全体を傾けること — が、人の口でも同じように働くのかどうかも分かっていません。キーストーンの総説の著者たち自身、答えを前提にせず、その問いを立てています ⁹。そして全身との関連 — 口を越えた関節炎や認知症とのつながり — が、原因を映しているのか、結果を映しているのか、それとも炎症を起こしやすい体という共通の下地を映しているのかも分かっていません。菌が病気を駆動しているのか、病気に相乗りしているのか、両方が同じ炎症しやすい体から生まれているのか、ということです。これらが地図の正直な縁であり、そこが埋まっているふりをすることが、あなたを誤らせる最も早い道になるでしょう。