アッカーマンシア・ムシニフィラ：粘液を食べる菌

見出しからではなく、生き物そのものから始めましょう。2004年、ワーヘニンゲン大学の微生物学者たちは、人の便の検体にわざと意地の悪いことをしました。ほとんど何も生き残らないところまで薄め、生き残ったものにたった一つの食べ物だけを差し出したのです。粘液をぬるぬるさせているタンパク質、胃のムチンでした ¹。糖もデンプンも食物繊維もありません。粘膜を食べるか、飢えるかです。

粘膜を食べたものがいました。グラム陰性で、厳密な嫌気性、運動性も芽胞形成もない卵形の細胞で、単独または二つずつ並んで増えました。最も近い既知の近縁種とも16SリボソームRNA遺伝子の配列が92%しか一致せず、自分だけの属を必要とするほど離れていたのです ¹。研究者たちはこれを Akkermansia muciniphila と名づけました。粘液を好むもの、という意味です。これは比喩ではありません。職務内容そのものです。

一文で言うと何か

Akkermansia muciniphila はVerrucomicrobiota門に属する厳密な嫌気性のムチン分解菌で、人の腸の粘液層の中で暮らし、宿主がそこに分泌するムチンを食べています ¹¹⁰。基準株はMucTで、ATCC BAA‑835として寄託されています ¹。

体のどこに住んでいるのか

有名な腸内細菌の多くが数えられる腸の内容物のまん中ではなく、細胞のすぐ上の層 — 腸壁が絶えずつくり直している粘液の毛布の中です。この住所が、この生き物についての他のすべてを説明します。最初の研究チームが遺伝子プローブをつくって便の中のこの種を数えたところ、全細菌細胞の1%以上という結果が出ました ²。数百の種からなる生態系の中の1種としては、これは大変な量です。そして留保もはっきり言っておきます。便の菌数は代わりの指標です。この菌の本当の住まいは粘液であり、便は建物から出ていくもののほうです。

私たちのために何をするのか

ここから証拠が面白くなります。そしてここでは、熱意ではなく名前のついた研究を並べたいと思います。

より痩せた、健康な代謝と一緒に動きます。 2013年、ルーヴァン・カトリック大学とワーヘニンゲンのグループが、肥満マウスと2型糖尿病マウスでは A. muciniphila の量が減ること、プレバイオティクスを与えると回復すること、そして高脂肪食のマウスに生きた菌を与えると体脂肪の増加、代謝性エンドトキシン血症、脂肪組織の炎症、インスリン抵抗性が元に戻ることを示しました ³。まとめ記事のほとんどが飛ばす細部に注目してください。加熱死菌では何も起きませんでした ³。正直な仕組みとはこういうものです。失敗しうる仕組みです。

その裏には分子があります。 2017年、Amuc_1100と呼ばれる外膜の線毛様タンパク質が大量に精製され、Toll様受容体2と4を通じて信号を送り、インターロイキン10を増やし、経上皮抵抗 — 上皮のバリアがどれだけ締まっているかを測る検査室の指標 — を上げることが示されました ⁴。まず仕組みです。粘液の中に座った細菌が、その下の細胞にある免疫の受容体に語りかけ、応えてバリアが締まる、という筋書きです。

人に与えられたことが一度だけ、慎重にあります。 2019年に Nature Medicine に載った概念実証の試験は、太り気味でインスリン抵抗性のある志願者40人を組み入れ、32人が毎日3か月の補充 — 生きた菌、低温殺菌した菌、プラセボのいずれか — を終えました ⁵。安全で、忍容性も良好でした。低温殺菌した形はインスリン感受性を28.62%改善し（P = 0.002）、インスリン血症を34.08%、総コレステロールを8.68%下げました ⁵。ここで留保を最大音量で言います。体重はプラセボ比で2.27 kg、体脂肪量は同じ群の開始時と比べて1.37 kg減りましたが、どちらも統計的有意には届きませんでした（P = 0.091とP = 0.092）⁵。これは単一施設の探索的パイロット試験で、参加者は32人、主要評価項目は安全性、忍容性、代謝の指標でした ⁵。もっと大きな試験を走らせる理由にはなります。食事の土台にする結果ではありません。

がん免疫療法の反応と一緒に動きます。 PD‑1阻害で治療された患者を調べた2018年の Science の研究では、診断時の便の中の A. muciniphila の相対量が臨床的な反応と一緒に動き、反応しなかった患者の便を移されたマウスに経口で補充すると反応が戻りました ⁹。ヒトでは相関、マウスでは因果です。この一文の前半と後半、どちらも大事です。

私たちに逆らって何をするのか

同じ行いを、逆から読んでみます。粘液を食べる細菌は、免疫系と腸の内容物を隔てているバリアを薄くしています。それが良い結末になるかどうかは、ご近所しだいです。

病原体がいると、事態を悪くします。 8種で構成を決めた菌の集団を持つノトバイオートマウスで、Salmonella Typhimuriumの感染に A. muciniphila を加えると、盲腸と結腸の病理組織スコアと、IFN-γ、TNF-α、IL‑6、IL‑12、IL‑17のメッセンジャーRNAが上がりました ⁶。腸間膜リンパ節の Salmonella 数は約10倍に増え、盲腸組織のムチンを詰めた杯細胞は他の群で見られた数の3分の1から2分の1にまで減りました ⁶。著者たち自身の読み方はこうです。この菌は宿主の粘液の恒常性を乱す、と ⁶。

食物繊維がないと、菌の集団全体が粘膜に牙をむきます。 2016年の Cell の研究は、ノトバイオートマウスに人工のヒト腸内細菌叢を与えたうえで、食事から食物繊維を取り上げました。植物由来の炭水化物を奪われた集団は — Akkermansia のような粘液の専門家がその中で目立っていました — 宿主の粘液の糖タンパク質を栄養源に切り替え、大腸の粘液バリアを侵食し、粘膜の病原体 Citrobacter rodentium が上皮まで届いて致死的な大腸炎を起こすのを許しました ⁷。この記事全体の実用的な教訓はここにあります。粘液を食べるものが粘液を食べるのは、主に他に良いものが出てこないときなのです。

量は健康の点数ではありません。 パーキンソン病の腸内細菌叢研究を方法論まで揃えてまとめた解析では、Akkermansia は患者で増えており、酪酸をつくる菌は減っていました ⁸。低いのではなく、高いのです。著者たちは、もっともらしいつながりの一つとして粘液層の分解を挙げています ⁸。ただしこれは横断データの関連であり、腸の通過の遅さ、便秘、薬の影響はどれも別の説明として生きています。矢印がどちらを向いているかは、まだ誰も示していません。

一つの生き物、二つのつづり — 2021年に門の名前が変わった理由

種の名前は2004年に提案されてから変わっていません ¹。変わったのは、その周りの門のほうです。古い論文がどれもVerrucomicrobiaと呼んでいたものは、42の門名が一度に正式に定められた2021年に、細菌命名規約のもとで Verrucomicrobiota として正式公表されました ¹⁰。同じ生き物の、いまのつづりです。ですから2013年の抄録でVerrucomicrobiaを、2023年の抄録でVerrucomicrobiotaを読んだとしても、何も再分類されたわけではありません。規則のほうが追いついたのです。

覚えておきたいこと

Akkermansia muciniphila は健康な人の腸のふつうの住人で、あなたがつくる粘液で生計を立てています。その層を刈り取ることが更新を促してバリアを締めるらしく、マウスと、小規模なヒト試験一つでは、それが代謝の数値の改善として現れました ³⁵。食事から食物繊維を取り去るか、病原体 — 病気を起こす微生物 — を加えると、同じ食欲が侵食に変わります ⁶⁷。人での証拠は32人のパイロット試験と、いくつかの相関 — 一緒に動くもので、まだ原因と結果ではないもの — です ⁵⁹。これは本当に有望で、そして本当に決着していません。その両方を同時に言うことだけが、この記事を書く正直なやり方です。