ウェルコミクロビオータ：粘液を食べる味方

粘液から始めましょう。この物語が起きるのは、そこだからです。あなたの大腸の内側は、むき出しの組織ではありません。ムチンのゲル — 杯細胞が昼夜を分かたず分泌し、入れ替えている、糖をちりばめた大きなタンパク質です — に覆われています。腸内細菌の大半は内腔に漂い、あなたが食べたものを食べます。ある一つの系統は、代わりにその外套を食べることを覚えました。それがVerrucomicrobiotaであり、微生物学の教室の外の人がこの名前を耳にした理由は、たった一つの種にあります。ヒトの便から引き出され、2004年に命名された Akkermansia muciniphila — おおよそ「粘液を好むもの」という意味です ¹。

一文で言うと何か

Verrucomicrobiotaは門 — 細菌の生命の樹の幹に近い枝の一つ — で、グラム陰性菌（実験室の古典的な紫の染色に染まらない細胞壁の型）の集まりです。土、淡水、海、動物の腸に見られ、ヒトの健康の話では、粘液に住む属 Akkermansia で最もよく知られています。

分離のされ方には少し時間を割く価値があります。分離のされ方こそが仕組みだからです。A. muciniphila が初めて純粋培養で育てられたとき、それは唯一の炭素源と窒素源として与えられた胃のムチンの上で育ちました。豊かな培養液に加えられた一品としてではなく、献立のすべてとして、です。当時最も近い既知の近縁種だった Verrucomicrobium spinosum とも、16S rRNA遺伝子 — 微生物学者が細菌のバーコードとして読むDNAの区間です — の配列は92%しか共有していませんでした。新しい属をつくらなければならないほど離れていたのです ¹。ですからこの菌についての決定的な事実は、健康効果の主張ではありません。食事です。

体のどこに住んでいるのか

ほとんど一か所です。大腸の粘液層で、流れの中を漂うのではなく、壁に押しつけられるようにしています。ヒトの便の中で直接数えるための蛍光プローブがつくられたとき、A. muciniphila は全便中細胞の1%を超えて現れ、珍しいものではなくヒトの腸管のありふれた構成員であることが分かりました ²。

その数字は、聞こえる以上に大事な理由から、握りしめすぎないでください。便は腸から出ていくものを調べるのであって、この菌が実際に住んでいる粘液にしがみついているものを調べるわけではありません。ですから便の菌数は、本当の集団の影です。そして道具そのものにも前科があります。研究者が181の土壌検体 — 南極、ヨーロッパ、南北アメリカの生物群系から採った表層土112点と、山地の針葉樹林の土壌断面から採った69点 — を配列解読したとき、そのうち180からVerrucomicrobiaが見つかり、表層ではこの門が細菌の配列の平均23%を占めていました。何年も見落とされてきた優勢です。よく使われるPCRのプライマー — 遺伝子を数えられるように複製する短いDNAの釣り針です — が、Verrucomicrobiaの16S遺伝子を増やしにくいからでした ¹²。土の中で標準的な方法から隠れられる門は、腸の中でも隠れられます。

私たちのために何をするのか

仕組みが先、証拠はそのあとです。ムチンを分解すると短鎖脂肪酸が出てきて、大腸の粘膜をつくる細胞はそれを燃料として燃やします。そしてムチンが削られること自体が、宿主にもっと分泌するよう促すようです。集団がほどほどであれば、それは入れ替わりであって正味の損失ではありません。侵食されるバリアではなく、つくり直されるバリアです ³。

マウスでは、話はあなたが望むほうへ進みます。A. muciniphila は肥満の動物と糖尿病の動物で減ります。プレバイオティクス — 腸内細菌を養う食物繊維です — を与えると、より良い代謝の姿とともにそれが回復します。そして生きた菌を与えると、高脂肪食における体脂肪の増加、代謝性エンドトキシン血症（細菌の壁の断片が血中へ漏れ出すこと）、脂肪組織の炎症、インスリン抵抗性が元に戻りました。加熱して殺した菌では、どれも起こりませんでした ⁴。

人では、引用する価値のあるものがちょうど一つあり、それは小さなものです。太り気味でインスリン抵抗性のある志願者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照のパイロット試験は、40人を組み入れ、32人で終わりました。3か月にわたって毎日口から補充することは安全で、忍容性も良好でした。プラセボと比べて、低温殺菌した調製物はインスリン感受性を28.62%改善し（P = 0.002）、インスリン血症 — 血中を巡っているインスリンの量です — を34.08%下げ、総コレステロールを8.68%下げました。体重と体脂肪量の変化は有意には届きませんでした ⁵。32人、一つの施設、3か月、血液の指標。これはこの問いを見張り続ける理由にはなりますが、自分に投与する理由にはなりません。

さて、居心地の悪い部分を声に出しておきます。この二つの研究の中に、はっきり見えているからです。マウスの仕事では、殺した菌は何もしませんでした ⁴。人のパイロットでは、低温殺菌した — つまり殺した — 調製物のほうが効果を担った群でした ⁵。両方が仕組みのすべてであることはできません。そのどちらか一方だけを引用する人は、何かを売っています。

代謝を超えて、この門はがんの領域にも顔を出します。PD‑1のチェックポイント免疫療法 — 免疫のブレーキを外して腫瘍を攻撃させる薬です — を受けている患者では、Akkermansia の相対的な量が臨床的な反応と相関し、反応しなかった人の便を移されたマウスでは、経口の補充が薬の効果を取り戻させました ⁶。これはヒトでの相関に、動物で示された仕組みが添えられたものです。有望な一文であって、治療ではありません。

私たちに逆らって何をするのか

同じ性質を、逆に向けた場合です。ノトバイオートマウス — 無菌で育て、それから決まった顔ぶれの細菌だけを与えた動物です — に8種で構成を決めた集団を持たせ、Salmonella Typhimuriumの感染に A. muciniphila を加えると、すべてが悪くなりました。顕微鏡下の組織傷害のスコアが上がり、IFN-γ、TNF-α、IL‑6、IL‑17 — 体の炎症の信号のうちの4つです — が上がり、腸間膜リンパ節（腸の壁の奥にある免疫のフィルターです）に届く Salmonella は10倍になり、盲腸のムチンを詰めた杯細胞は2〜3分の1に減りました ⁷。炎症を起こした腸にいる粘液の専門家は、中立ではありません。薄くなっていく壁のとなりに立った食欲です。

どちらの姿になるかは、食事が決めます。人工のヒト腸内細菌の集団をマウスの中で食物繊維から飢えさせると、その集団は宿主の粘液の糖タンパク質 — あなた自身の粘液の、糖をまとったタンパク質です — を食べ物に切り替え、大腸の粘液バリアを侵食し、病原体 Citrobacter rodentium が上皮（壁そのものである細胞1層です）に届いて致死的な大腸炎 — マウスを死なせた大腸の炎症です — を起こすのを許しました ⁸。この絵の中で、食物繊維はおまけではありません。粘液を食べるものたちを壁から遠ざけているものです。

臨床の場面では、この菌を真面目に受け止めている人たちが注意を書き留めています。意図的な補充を検討した総説の著者たちは、炎症性腸疾患、活動性の腸の感染症、抗菌薬のあとの腸を、Akkermansia が増えても助けにならないかもしれない場面として挙げ、パーキンソン病と多発性硬化症の患者の腸内細菌叢が、この菌が多いという特徴的な模様を持つことも指摘しています。その向きは決着していません ⁹。

いちばん新しい名前と、古い名前

発表されてきた生涯のほとんどのあいだ、この門はVerrucomicrobiaと呼ばれていました。門という階級が細菌の命名規約の規則の内側に入れられたあと、2021年に42の門名が、それぞれ基準となる属の上に正式に建てられて正式公表され、VerrucomicrobiaはVerrucomicrobiotaになりました ¹¹。同じ生き物、同じ生物学、新しい語尾です。古い名前は同義語であって別の菌ではありませんし、このページで引用した論文の大半でそれに出会います。

注意深い読者に伝えたいこと

正直な限界が三つ。分かっていることの大半はマウスの仕事であり、総説もそれをはっきり述べています。人での介入研究の文献は、いまも薄いままです ¹⁰。唯一の対照つきのヒト試験は、単一施設で32人で終わり、測ったのは病気ではなく血液の指標でした ⁵。そして人での観察は関連であり、Akkermansia が少ないことと代謝の病気のあいだの矢印は、どちらの向きにも定まっていません。

そのすべてを生き延びるのは、何も買わずに実行できる一つの仕組みです。この菌は、ほかに良いものが出てこないときに粘液を食べます。食物繊維が、その良いもののほうです。