Akkermansia muciniphila: мікроб, що їсть ваш слиз

Почніть з організму, а не із заголовка. 2004 року мікробіологи Вагенінгенського університету зробили зі зразком людського калу щось навмисне немилосердне: розвели його доти, доки майже ніщо не вижило, а тоді запропонували тим, хто вцілів, одну-єдину їжу — шлунковий муцин, білок, який робить слиз слизьким ¹. Ні цукру, ні крохмалю, ні клітковини. Їж вистилку або помирай з голоду.

Щось вистилку з'їло. Це виявилася грамнегативна, суворо анаеробна, нерухома овальна клітина без спор, яка росла поодинці й парами, а її найближчий описаний родич мав спільними лише 92 % послідовності гена 16S рибосомної РНК — досить далеко, щоб потребувати власного роду ¹. Її назвали Akkermansia muciniphila: та, що любить слиз. Це не метафора. Це опис посади.

Що це таке, одним реченням

Akkermansia muciniphila — суворо анаеробна бактерія типу Verrucomicrobiota, яка розщеплює муцин, живе всередині шару слизу людського кишківника і живиться муцином, який господар туди виділяє ¹¹⁰. Типовий штам — MucT, депонований як ATCC BAA‑835 ¹.

Де вона живе в тілі

Не посеред кишкового вмісту, де рахують більшість відомих кишкових бактерій, а в шарі просто над клітинами — у слизовій ковдрі, яку стінка кишківника безперервно оновлює. Ця адреса пояснює про цей організм усе інше. Коли та сама група зробила генетичний зонд і порахувала вид у калі, вийшло понад 1 % усіх бактеріальних клітин ² — а для одного виду в екосистемі із сотень видів це дуже багато. І тут же засторога, уголос: підрахунок у калі — це замінник. Справжня домівка бактерії — слиз; кал — це те, що будівлю покидає.

Що вона робить для нас

Ось де докази стають цікавими, і саме тут я хочу названих досліджень, а не захвату.

Вона йде поряд зі стрункішим, здоровішим обміном речовин. 2013 року група з Лувенського католицького університету та Вагенінгена показала, що чисельність A. muciniphila падає в мишей з ожирінням і діабетом 2 типу, що годування пребіотиками її відновлює і що жива бактерія, дана мишам на жирному раціоні, повернула назад набір жирової маси, метаболічну ендотоксемію, запалення жирової тканини та інсулінорезистентність ³. Зверніть увагу на подробицю, яку більшість переказів пропускає: убиті нагріванням клітини не дали нічого ³. Ось так виглядає чесний механізм — той, що може й не спрацювати.

За цим стоїть молекула. 2017 року з'ясували, що рясний білок зовнішньої мембрани, схожий на пілі, під назвою Amuc_1100 подає сигнал через Toll-подібні рецептори 2 і 4, підганяє інтерлейкін-10 і підвищує трансепітеліальний опір — лабораторну міру того, наскільки щільний епітеліальний бар'єр ⁴. Спершу механізм: бактерія сидить у слизі, говорить до імунних рецепторів на клітинах під собою, і бар'єр у відповідь ущільнюється.

Людям її давали один раз, обережно. Дослідження 2019 року в Nature Medicine, покликане підтвердити саму ідею, набрало 40 добровольців із надмірною вагою та інсулінорезистентністю; 32 з них пройшли три місяці щоденного приймання — живої бактерії, пастеризованої бактерії або плацебо ⁵. Це було безпечно й добре переносилося. Пастеризована форма поліпшила чутливість до інсуліну на 28,62 % (P = 0,002), знизила рівень інсуліну в крові на 34,08 %, а загальний холестерин — на 8,68 % ⁵. А тепер засторога на повну гучність: маса тіла впала на 2,27 кг проти плацебо, а жирова маса — на 1,37 кг проти власного вихідного рівня групи, і жодна зі змін не досягла статистичної значущості (P = 0,091 і P = 0,092) ⁵. Це був одноцентровий пошуковий пілот за участю 32 людей, головними кінцевими точками якого були безпечність, переносимість і показники обміну речовин ⁵. Це привід провести більше випробування. Це не результат, на якому будують раціон.

Вона йде поряд із відповіддю на імунотерапію раку. У дослідженні 2018 року в Science за участю пацієнтів, яких лікували блокадою PD‑1, відносна чисельність A. muciniphila в калі на момент встановлення діагнозу йшла поряд із клінічною відповіддю, а приймання всередину відновило відповідь у мишей, які отримали кал від пацієнтів без відповіді ⁹. У людей — кореляція; у мишей — причинність. Обидві половини цього речення важать.

Що вона робить проти нас

Та сама дія, прочитана з іншого боку. Бактерія, яка їсть слиз, стоншує бар'єр, що тримає нарізно вашу імунну систему і вміст вашого кишківника. Чим це скінчиться, залежить від сусідства.

Коли поряд є збудник, вона робить гірше. У гнотобіотичних мишей із визначеною спільнотою з восьми видів додавання A. muciniphila до інфекції Salmonella Typhimurium підняло показники гістопатології та матричну РНК IFN-γ, TNF-α, IL‑6, IL‑12 та IL‑17 у сліпій і товстій кишці ⁶. Кількість сальмонел у брижових лімфовузлах зросла приблизно вдесятеро, а число заповнених муцином келихоподібних клітин у тканині сліпої кишки впало до третини–половини від того, що бачили в інших групах ⁶. Прочитання самих авторів: вона розхитує рівновагу слизу в господаря ⁶.

Без клітковини вся спільнота обертається проти вистилки. У дослідженні 2016 року в Cell гнотобіотичним мишам дали синтетичну людську мікробіоту, а тоді забрали з їжі клітковину. Позбавлена рослинних вуглеводів спільнота — а помітне місце в ній посідали фахівці зі слизу, як-от Akkermansia, — перейшла на глікопротеїни слизу господаря як джерело поживи, зруйнувала слизовий бар'єр товстої кишки і дозволила слизовому збуднику Citrobacter rodentium дістатися епітелію і спричинити смертельний коліт ⁷. Ось практичний висновок з усієї цієї статті: той, хто їсть слиз, їсть слиз переважно тоді, коли нічого кращого не пропонують.

Її чисельність — не оцінка здоров'я. Об'єднаний, методологічно узгоджений аналіз досліджень кишкової мікробіоти при хворобі Паркінсона виявив Akkermansia у пацієнтів підвищеною, поряд зі зниженням виробників бутирату ⁸. Вище, а не нижче. Автори припускають, що одним правдоподібним містком є руйнування шару слизу ⁸, — але це зв'язок у перерізових даних, і повільний транзит кишківника, закреп та ліки залишаються живими альтернативними поясненнями. Ніхто не показав, куди спрямована стрілка.

Один організм, два написання: чому 2021 року змінилася назва типу

Назва виду не змінювалася відтоді, як її запропонували 2004 року ¹. Змінився тип навколо неї. Те, що кожна старіша стаття зве Verrucomicrobia, дійсно оприлюднили за правилами найменування бактерій як Verrucomicrobiota 2021 року, коли одним заходом офіційно затвердили 42 назви типів ¹⁰. Ті самі організми, теперішнє написання. Тож якщо ви читаєте Verrucomicrobia в анотації 2013 року і Verrucomicrobiota в анотації 2023 року, нічого не перекласифікували — просто правила наздогнали.

Що з цього варто запам'ятати

Akkermansia muciniphila — звичайний мешканець здорового людського кишківника, який заробляє на життя зі слизу, що виробляєте ви. Підстригання цього шару, схоже, підганяє його оновлення й ущільнює бар'єр, і в мишей та в одному малому дослідженні на людях це проявилося кращими показниками обміну речовин ³⁵. Заберіть з раціону клітковину або додайте збудника — мікроба, який спричиняє хворобу, — і той самий апетит стає руйнуванням ⁶⁷. Докази на людях — це пілот за участю 32 осіб і набір кореляцій, тобто речей, що йдуть поряд, а не ще причин і наслідків ⁵⁹. Це щиро обнадійливо і водночас щиро невирішено, і сказати обидві речі разом — єдиний чесний спосіб написати цю статтю.