Verrucomicrobiota: zjadacz śluzu, którego chcesz w jelitach

Zacznij od śluzu, bo to właśnie tam dzieje się ta historia. Wnętrze twojej okrężnicy to nie naga tkanka. Pokrywa je żel z mucyn — dużych, obsypanych cukrami białek, które komórki kubkowe wydzielają i wymieniają przez całą dobę. Większość bakterii jelitowych unosi się w świetle jelita i je to, co zjadłeś. Jedna linia nauczyła się jeść zamiast tego samą powłokę. Ta linia to Verrucomicrobiota, a powodem, dla którego ktokolwiek spoza katedry mikrobiologii o niej słyszał, jest jeden gatunek, wyłowiony z ludzkiego kału i nazwany w 2004 roku: Akkermansia muciniphila, co tłumaczy się, dość wiernie, jako miłująca śluz ¹.

Czym jest, w jednym zdaniu

Verrucomicrobiota to typ — jedna z gałęzi na poziomie pnia bakteryjnego drzewa życia — bakterii Gram-ujemnych (to ten rodzaj ściany komórkowej, który nie zatrzymuje klasycznego fioletowego barwnika laboratoryjnego), spotykanych w glebie, w wodach słodkich, w morzu i w jelitach zwierząt, a w zdrowiu człowieka znanych przede wszystkim z żyjącego w śluzie rodzaju Akkermansia.

Warto zatrzymać się przy izolacji, bo izolacja jest tutaj mechanizmem. Kiedy A. muciniphila po raz pierwszy wyhodowano w czystej kulturze, rosła na mucynie żołądkowej podanej jako jedyne źródło węgla i azotu. Nie jako dodatek do bogatej pożywki — jako całe menu. Jej najbliższy wówczas opisany krewny, Verrucomicrobium spinosum, dzielił z nią zaledwie 92 % sekwencji genu 16S rRNA — odcinka DNA, który mikrobiolodzy czytają jak kod kreskowy bakterii — na tyle odległy, że trzeba było stworzyć dla niej nowy rodzaj ¹. Najważniejszy fakt o tym organizmie nie jest więc obietnicą zdrowotną. Jest dietą.

Gdzie żyje w ciele

Przede wszystkim w jednym miejscu: w warstwie śluzu jelita grubego, przyciśnięta do ściany, a nie dryfująca w nurcie. Kiedy zaprojektowano sondę fluorescencyjną, żeby policzyć ją wprost w ludzkim kale, A. muciniphila wypadła powyżej 1 % wszystkich komórek kałowych i okazała się częstym składnikiem ludzkiego przewodu pokarmowego, a nie ciekawostką ².

Trzymaj tę liczbę luźno, z powodu, który waży więcej, niż brzmi. Kał próbkuje to, co z jelita wychodzi, a nie to, co trzyma się śluzu, gdzie ten organizm naprawdę mieszka, więc liczba z kału jest cieniem prawdziwej populacji. Samo narzędzie ma zresztą w tej sprawie przeszłość. Kiedy badacze zsekwencjonowali 181 próbek gleby — 112 gleb powierzchniowych z biomów Antarktydy, Europy i obu Ameryk oraz 69 pobranych z odkrywek w górskim lesie iglastym — znaleźli Verrucomicrobia w 180 z nich, a w poziomach powierzchniowych typ ten stanowił średnio 23 % sekwencji bakteryjnych — przewagę przeoczaną latami, bo powszechnie używane startery PCR — krótkie haczyki DNA, które kopiują gen, żeby dało się go policzyć — zbyt słabo powielają werrukomikrobialne geny 16S ¹². Typ, który potrafi ukryć się przed standardową metodą w glebie, potrafi ukryć się przed nią także w jelicie.

Co robi dla nas

Najpierw mechanizm, potem dowody. Rozkładanie mucyny uwalnia krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), które komórki wyściełające twoją okrężnicę spalają jako paliwo, a zdzieranie mucyny zdaje się skłaniać gospodarza do wydzielania jej większej ilości. Przy umiarkowanej populacji to obrót, a nie strata netto — bariera odnawiana, a nie erodowana ³.

U myszy historia biegnie w stronę, na jaką liczysz. A. muciniphila spada u zwierząt otyłych i cukrzycowych; karmienie prebiotykiem — błonnikiem, który żywi bakterie jelitowe — przywraca ją razem z lepszym profilem metabolicznym, a podanie żywego organizmu odwracało przyrost masy tłuszczowej, endotoksemię metaboliczną (przenikanie fragmentów ścian bakteryjnych do krwi), zapalenie w tkance tłuszczowej i insulinooporność przy diecie wysokotłuszczowej. Komórki zabite ciepłem nie zrobiły nic z tego ⁴.

U ludzi jest dokładnie jedna rzecz warta zacytowania i jest mała. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie pilotażowe u ochotników z nadwagą i insulinoopornością objęło 40 osób, a ukończyły je 32. Przez trzy miesiące codzienna suplementacja doustna była bezpieczna i dobrze tolerowana. Wobec placebo preparat pasteryzowany poprawił wrażliwość na insulinę o 28,62 % (P = 0,002), obniżył insulinemię — ilość insuliny krążącej we krwi — o 34,08 % i zmniejszył cholesterol całkowity o 8,68 %; zmiany masy ciała i masy tłuszczowej nie osiągnęły istotności ⁵. Trzydzieści dwie osoby, jeden ośrodek, trzy miesiące, wskaźniki z krwi. To powód, żeby pilnować tego pytania, a nie powód, żeby się dawkować.

Teraz część niewygodna, powiedziana na głos, bo leży na wierzchu w obu tych pracach. W pracy na myszach zabite komórki nie zrobiły nic ⁴. W pilotażu u ludzi to właśnie ramię z preparatem pasteryzowanym — czyli zabitym — niosło efekt ⁵. Obie rzeczy nie mogą być całym mechanizmem. Kto cytuje jeden z tych wyników, a drugiego nie, coś sprzedaje.

Poza metabolizmem typ ten pojawia się w onkologii. U pacjentów otrzymujących immunoterapię punktów kontrolnych PD‑1 — leki, które zdejmują hamulce z układu odpornościowego, żeby zaatakował guza — względna liczebność Akkermansia wiązała się z odpowiedzią kliniczną, a podanie doustne przywracało działanie leku u myszy, które dostały kał od osób nieodpowiadających na leczenie ⁶. To korelacja u ludzi z mechanizmem pokazanym u zwierząt — obiecujące zdanie, nie leczenie.

Co robi przeciw nam

Ta sama cecha, obrócona w drugą stronę. U myszy gnotobiotycznych — zwierząt wychowanych bez zarazków, a potem zasiedlonych znaną listą bakterii i niczym więcej — niosących zdefiniowaną, ośmiogatunkową społeczność, dodanie A. muciniphila do zakażenia pałeczką Salmonella Typhimurium pogorszyło wszystko: wyższe oceny uszkodzenia tkanek pod mikroskopem, podniesione IFN-γ, TNF-α, IL‑6 i IL‑17 — cztery z sygnałów zapalnych ciała — dziesięć razy więcej Salmonella docierających do węzłów chłonnych krezkowych (filtrów odpornościowych za ścianą jelita) oraz 2–3 razy mniej komórek kubkowych wypełnionych mucyną w jelicie ślepym ⁷. Specjalista od śluzu w zapalnym jelicie nie jest neutralny. Jest apetytem stojącym tuż przy ścieńczałej ścianie.

Dieta rozstrzyga, którą wersję dostaniesz. Kiedy syntetyczną społeczność ludzkiego jelita w myszach pozbawiono błonnika pokarmowego, zwróciła się ku glikoproteinom śluzu gospodarza — obsypanym cukrami białkom twojego własnego śluzu — jako pożywieniu, zniszczyła barierę śluzową okrężnicy i pozwoliła patogenowi Citrobacter rodentium dotrzeć do nabłonka (pojedynczej warstwy komórek, która jest samą ścianą) i wywołać śmiertelne zapalenie jelita grubego, które zabiło myszy ⁸. Błonnik nie jest w tym obrazie dodatkiem. Jest tym, co trzyma zjadaczy śluzu z dala od ściany.

Klinicznie ostrożność spisali ludzie, którzy traktują ten organizm poważnie. Autorzy przeglądów o celowej suplementacji wskazali nieswoiste zapalenie jelit, czynne zakażenie jelitowe oraz jelito po antybiotyku jako sytuacje, w których więcej Akkermansia może nie pomóc, i odnotowali, że mikrobiota jelitowa pacjentów z chorobą Parkinsona i stwardnieniem rozsianym nosi charakterystyczny ślad wyższej liczebności — związek, którego kierunku nie rozstrzygnięto ⁹.

Najnowsza nazwa i ta stara

Przez większość swojego opublikowanego życia typ ten nazywał się Verrucomicrobia. Kiedy rangę typu wciągnięto w reguły kodeksu nazewnictwa bakterii, w 2021 roku ważnie opublikowano 42 nazwy typów, każdą formalnie opartą na rodzaju typowym — i Verrucomicrobia stała się Verrucomicrobiota ¹¹. Te same organizmy, ta sama biologia, nowa końcówka. Stara nazwa to synonim, nie inny drobnoustrój, i spotkasz ją w większości prac cytowanych na tej stronie.

Co powiedziałbym uważnemu czytelnikowi

Trzy uczciwe ograniczenia. Większość tego, co wiemy, to praca na myszach, i przeglądy mówią to wprost: piśmiennictwo interwencyjne u ludzi pozostaje ubogie ¹⁰. Jedyne kontrolowane badanie u ludzi ukończyły 32 osoby w jednym ośrodku i mierzyło wskaźniki z krwi, a nie chorobę ⁵. Obserwacje u ludzi to zaś korelacje, w których strzałki między niską Akkermansia a chorobą metaboliczną nie ustalono w żadną stronę.

To, co przetrwa całą tę listę, to mechanizm, na który możesz działać, nic nie kupując. Ten organizm je śluz, kiedy nie ma w ofercie nic lepszego. Błonnik jest lepszą ofertą.