Verrucomicrobiota: ตัวกินเมือกที่คุณอยากมีในลำไส้

เริ่มจากเมือก เพราะนั่นคือที่ที่เรื่องนี้เกิดขึ้น ข้างในลำไส้ใหญ่ของคุณไม่ใช่เนื้อเยื่อเปลือยเปล่า มันถูกเคลือบด้วยเจลของมิวซิน — โปรตีนขนาดใหญ่ที่ประดับด้วยน้ำตาล ซึ่งเซลล์ก็อบเลตของคุณหลั่งออกมาและสร้างทดแทนตลอดยี่สิบสี่ชั่วโมง แบคทีเรียลำไส้ส่วนใหญ่ลอยอยู่ในโพรงลำไส้และกินสิ่งที่คุณกิน มีสายพันธุ์หนึ่งที่เรียนรู้ที่จะกินชั้นเคลือบนั้นแทน สายพันธุ์นั้นคือ Verrucomicrobiota และเหตุผลที่คนนอกภาควิชาจุลชีววิทยาได้ยินชื่อมันก็เพราะสปีชีส์เดียว ที่ดึงออกมาจากอุจจาระคนและได้ชื่อในปี 2004: Akkermansia muciniphila ซึ่งแปลได้ใกล้เคียงว่าผู้รักเมือก ¹

มันคืออะไร ในหนึ่งประโยค

Verrucomicrobiota เป็นไฟลัม — หนึ่งในกิ่งระดับลำต้นของต้นไม้แห่งชีวิตของแบคทีเรีย — ของแบคทีเรียแกรมลบ (ชนิดผนังเซลล์ที่ไม่เก็บสีย้อมม่วงคลาสสิกของห้องปฏิบัติการไว้) ซึ่งพบได้ในดิน ในน้ำจืด ในทะเล และในลำไส้ของสัตว์ โดยในเรื่องสุขภาพคนมันเป็นที่รู้จักดีที่สุดจากสกุล Akkermansia ที่อาศัยอยู่ในเมือก

การแยกเชื้อควรค่าแก่การหยุดคิดสักครู่ เพราะการแยกเชื้อคือกลไก เมื่อ A. muciniphila ถูกเพาะเลี้ยงบริสุทธิ์ครั้งแรก มันถูกเลี้ยงบนมิวซินจากกระเพาะอาหารที่ให้เป็นแหล่งคาร์บอนและไนโตรเจนเพียงอย่างเดียว ไม่ใช่เป็นของแถมในน้ำเลี้ยงเชื้อที่อุดมสมบูรณ์ — แต่เป็นเมนูทั้งหมด ญาติใกล้ชิดที่สุดที่เคยมีการบรรยายไว้ในเวลานั้นคือ Verrucomicrobium spinosum ซึ่งมีลำดับยีน 16S rRNA เหมือนกันเพียง 92 % — คือช่วงดีเอ็นเอที่นักจุลชีววิทยาอ่านเป็นบาร์โค้ดของแบคทีเรีย — ห่างพอที่ต้องสร้างสกุลใหม่ขึ้นมาให้มัน ¹ ข้อเท็จจริงที่นิยามสิ่งมีชีวิตตัวนี้จึงไม่ใช่ข้ออ้างด้านสุขภาพ แต่คืออาหาร

มันอาศัยอยู่ตรงไหนในร่างกาย

ส่วนใหญ่อยู่ที่เดียว: ชั้นเมือกของลำไส้ใหญ่ แนบอยู่กับผนัง ไม่ใช่ลอยไปในสายธาร เมื่อมีการออกแบบโพรบเรืองแสงเพื่อนับมันโดยตรงในอุจจาระคน A. muciniphila ออกมาที่มากกว่า 1 % ของเซลล์ในอุจจาระทั้งหมด และพิสูจน์ว่าเป็นองค์ประกอบทั่วไปของทางเดินอาหารคน ไม่ใช่ของแปลก ²

จงถือตัวเลขนั้นไว้หลวม ๆ ด้วยเหตุผลที่สำคัญกว่าที่ฟัง อุจจาระเก็บตัวอย่างสิ่งที่ออกจากลำไส้ ไม่ใช่สิ่งที่เกาะอยู่กับเมือกซึ่งเป็นที่ที่สิ่งมีชีวิตตัวนี้อาศัยอยู่จริง จำนวนในอุจจาระจึงเป็นเงาของประชากรจริง และตัวเครื่องมือเองก็มีประวัติในเรื่องนี้ เมื่อนักวิจัยถอดรหัสตัวอย่างดิน 181 ตัวอย่าง — ดินผิวหน้า 112 ตัวอย่างจากชีวนิเวศทั่วแอนตาร์กติกา ยุโรป และทวีปอเมริกา บวกกับอีก 69 ตัวอย่างที่เก็บจากหลุมในป่าสนบนภูเขา — พวกเขาพบ Verrucomicrobia ใน 180 ตัวอย่าง และในชั้นดินผิวหน้า ไฟลัมนี้คิดเป็นเฉลี่ย 23 % ของลำดับแบคทีเรีย — เป็นการครองที่ถูกมองข้ามมาหลายปี เพราะไพรเมอร์พีซีอาร์ที่ใช้กันทั่วไป — คือตะขอดีเอ็นเอสั้น ๆ ที่คัดลอกยีนออกมาเพื่อให้นับได้ — เพิ่มจำนวนยีน 16S ของเวอร์รูโคไมโครเบียได้น้อยเกินจริง ¹² ไฟลัมที่ซ่อนตัวจากวิธีมาตรฐานในดินได้ ก็ซ่อนตัวจากมันในลำไส้ได้เช่นกัน

มันทำอะไรให้เรา

กลไกมาก่อน หลักฐานตามมา การย่อยสลายมิวซินปล่อยกรดไขมันสายสั้นออกมา ซึ่งเซลล์ที่บุลำไส้ใหญ่ของคุณเผาเป็นเชื้อเพลิง และการลอกมิวซินออกไปก็ดูจะกระตุ้นให้โฮสต์หลั่งมันออกมามากขึ้น ที่ระดับประชากรพอดี นั่นคือการหมุนเวียน ไม่ใช่การสูญเสียสุทธิ — เป็นกำแพงที่ถูกสร้างใหม่ ไม่ใช่ถูกกัดกร่อน ³

ในหนู เรื่องราวเดินไปในทิศทางที่คุณคงหวัง A. muciniphila ลดลงในสัตว์ที่อ้วนและเป็นเบาหวาน การให้พรีไบโอติก — คือใยอาหารที่เลี้ยงแบคทีเรียในลำไส้ — คืนมันกลับมาพร้อมโปรไฟล์เมตาบอลิกที่ดีขึ้น และการให้สิ่งมีชีวิตที่มีชีวิตก็ย้อนกลับการเพิ่มมวลไขมัน ภาวะเอนโดทอกซินในเลือดจากเมตาบอลิก (เศษผนังแบคทีเรียที่รั่วเข้าสู่เลือด) การอักเสบในเนื้อเยื่อไขมัน และภาวะดื้ออินซูลิน บนอาหารไขมันสูง ส่วนเซลล์ที่ฆ่าด้วยความร้อนแล้วไม่ทำอะไรเลยสักอย่าง ⁴

ในคน มีอยู่เพียงเรื่องเดียวที่ควรค่าแก่การอ้าง และมันเล็ก การศึกษานำร่องแบบสุ่ม ปกปิดสองทาง มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก ในอาสาสมัครน้ำหนักเกินที่ดื้ออินซูลิน รับเข้ามา 40 คน และจบด้วย 32 คน ตลอดสามเดือน การเสริมทางปากทุกวันปลอดภัยและทนได้ดี เทียบกับยาหลอก สูตรที่ผ่านการพาสเจอไรซ์เพิ่มความไวต่ออินซูลินขึ้น 28.62 % (P = 0.002) ลดระดับอินซูลินในเลือด — คือปริมาณอินซูลินที่ไหลเวียนอยู่ — ลง 34.08 % และลดคอเลสเตอรอลรวมลง 8.68 % ส่วนการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักตัวและมวลไขมันไม่ถึงนัยสำคัญ ⁵ คนสามสิบสองคน ศูนย์เดียว สามเดือน ค่าในเลือด นั่นคือเหตุผลให้เฝ้าดูคำถามนี้ต่อไป ไม่ใช่เหตุผลให้คุณจ่ายยาให้ตัวเอง

ทีนี้มาถึงส่วนที่กระอักกระอ่วน ซึ่งต้องพูดออกมาดัง ๆ เพราะมันวางอยู่ตรงหน้าในงานวิจัยสองชิ้นนั้น ในงานที่ทำกับหนู เซลล์ที่ถูกฆ่าแล้วไม่ทำอะไรเลย ⁴ ส่วนในการศึกษานำร่องในคน สูตรที่ผ่านการพาสเจอไรซ์ — คือถูกฆ่าแล้ว — เป็นกลุ่มที่แบกผลเอาไว้ ⁵ ทั้งสองอย่างเป็นกลไกทั้งหมดพร้อมกันไม่ได้ ใครที่อ้างผลอย่างหนึ่งแล้วไม่อ้างอีกอย่าง ก็กำลังขายของ

นอกเหนือจากเมตาบอลิซึม ไฟลัมนี้ยังโผล่ขึ้นมาในวงการมะเร็งวิทยา ในผู้ป่วยที่ได้รับภูมิคุ้มกันบำบัดแบบยับยั้งจุดตรวจ PD‑1 — คือยาที่ปลดเบรกระบบภูมิคุ้มกันให้เข้าโจมตีเนื้องอก — ปริมาณสัมพัทธ์ของ Akkermansia สัมพันธ์กับการตอบสนองทางคลินิก และการเสริมทางปากก็ฟื้นฤทธิ์ของยากลับมาในหนูที่ได้รับอุจจาระจากผู้ที่ไม่ตอบสนอง ⁶ นั่นคือความสัมพันธ์ในคนพร้อมกับกลไกที่แสดงในสัตว์ — เป็นประโยคที่น่าสัญญา ไม่ใช่การรักษา

มันทำอะไรกับเรา

คุณสมบัติเดียวกัน แต่ชี้ไปอีกทาง ในหนูปลอดเชื้อ — คือสัตว์ที่เลี้ยงมาแบบปลอดเชื้อ แล้วให้แบคทีเรียตามรายชื่อที่กำหนดไว้เท่านั้น ไม่มีอย่างอื่น — ซึ่งมีชุมชนจุลินทรีย์ที่กำหนดไว้แปดสปีชีส์ การเติม A. muciniphila เข้าไปในการติดเชื้อ Salmonella Typhimurium ทำให้ทุกอย่างแย่ลง: คะแนนความเสียหายของเนื้อเยื่อใต้กล้องจุลทรรศน์สูงขึ้น IFN-γ, TNF-α, IL‑6 และ IL‑17 สูงขึ้น — คือสัญญาณการอักเสบสี่ตัวของร่างกาย — Salmonella ไปถึงต่อมน้ำเหลืองเยื่อแขวนลำไส้ (คือตัวกรองภูมิคุ้มกันหลังผนังลำไส้) มากขึ้นสิบเท่า และเซลล์ก็อบเลตที่เต็มไปด้วยมิวซินในลำไส้ใหญ่ส่วนต้นน้อยลง 2–3 เท่า ⁷ ผู้เชี่ยวชาญด้านเมือกในลำไส้ที่อักเสบไม่ใช่ตัวกลาง ๆ มันคือความอยากอาหารที่ยืนอยู่ข้างกำแพงที่กำลังบางลง

อาหารเป็นตัวตัดสินว่าคุณจะได้เวอร์ชันไหน เมื่อชุมชนจุลินทรีย์ลำไส้แบบมนุษย์ที่สังเคราะห์ขึ้นถูกทำให้อดใยอาหารในหนู มันก็หันไปหาไกลโคโปรตีนในเมือกของโฮสต์ — คือโปรตีนเคลือบน้ำตาลของเมือกคุณเอง — เป็นอาหาร กัดกร่อนกำแพงเมือกของลำไส้ใหญ่ และเปิดทางให้เชื้อก่อโรค Citrobacter rodentium เข้าถึงชั้นเยื่อบุ (คือเซลล์ชั้นเดียวที่เป็นตัวกำแพงเอง) แล้วก่อลำไส้ใหญ่อักเสบที่ถึงตาย — คือการอักเสบของลำไส้ใหญ่ที่ฆ่าหนูเหล่านั้น ⁸ ใยอาหารไม่ใช่ของแถมในภาพนี้ มันคือสิ่งที่กันตัวกินเมือกให้ห่างจากกำแพง

ในทางคลินิก ข้อควรระวังถูกเขียนไว้แล้วโดยคนที่จริงจังกับสิ่งมีชีวิตตัวนี้ ผู้ทบทวนที่ตรวจสอบการเสริมโดยตั้งใจได้ชูธงไว้ที่โรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง การติดเชื้อในลำไส้ที่กำลังเป็นอยู่ และลำไส้หลังได้ยาปฏิชีวนะ ว่าเป็นบริบทที่การมี Akkermansia มากขึ้นอาจไม่ช่วย และตั้งข้อสังเกตว่าจุลินทรีย์ลำไส้ของผู้ป่วยโรคพาร์กินสันและโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งมีลายเซ็นเฉพาะคือมีมันในปริมาณสูงกว่า — เป็นความสัมพันธ์ที่ยังไม่รู้ทิศทาง ⁹

ชื่อใหม่ล่าสุด และชื่อเก่า

ตลอดเกือบทั้งชีวิตที่ตีพิมพ์ของมัน ไฟลัมนี้ถูกเรียกว่า Verrucomicrobia หลังจากลำดับขั้นไฟลัมถูกนำเข้ามาอยู่ในกฎของประมวลการตั้งชื่อของแบคทีเรีย ชื่อไฟลัม 42 ชื่อก็ได้รับการตีพิมพ์อย่างสมบูรณ์ในปี 2021 โดยแต่ละชื่อตั้งอยู่บนสกุลต้นแบบอย่างเป็นทางการ — และ Verrucomicrobia ก็กลายเป็น Verrucomicrobiota ¹¹ สิ่งมีชีวิตเดียวกัน ชีววิทยาเดียวกัน คำลงท้ายใหม่ ชื่อเก่าเป็นคำพ้อง ไม่ใช่คนละตัว และคุณจะพบมันในงานวิจัยส่วนใหญ่ที่อ้างไว้ในหน้านี้

สิ่งที่ผมจะบอกผู้อ่านที่ระมัดระวัง

ขีดจำกัดที่ซื่อตรงสามข้อ สิ่งที่เรารู้ส่วนใหญ่เป็นงานในหนู และบทปริทัศน์ก็พูดตรง ๆ ว่า วรรณกรรมการแทรกแซงในคนยังคงบาง ¹⁰ การทดลองในคนที่มีกลุ่มควบคุมเพียงงานเดียวจบลงด้วยคน 32 คนในศูนย์เดียว และวัดค่าในเลือด ไม่ใช่วัดโรค ⁵ และข้อสังเกตในคนก็เป็นความสัมพันธ์ โดยลูกศรระหว่าง Akkermansia ที่ต่ำกับโรคเมตาบอลิกยังไม่ถูกยืนยันในทิศทางใดเลย

สิ่งที่รอดจากทั้งหมดนั้นคือกลไกที่คุณลงมือทำตามได้โดยไม่ต้องซื้ออะไร สิ่งมีชีวิตตัวนี้กินเมือกเมื่อไม่มีอะไรดีกว่านั้นให้กิน ใยอาหารคือข้อเสนอที่ดีกว่า