Verrucomicrobiota: едок слизи, которого стоит кормить

Давайте начнём со слизи — вся эта история происходит именно там. Внутренняя поверхность толстой кишки не голая. Она покрыта гелем из муцинов — крупных белков, густо усаженных сахарами; их вырабатывают и заменяют круглые сутки особые клетки самой кишки. Большинство кишечных бактерий плавает в просвете и ест то, что съели вы. А одна ветвь научилась есть само покрытие. Эта ветвь называется Verrucomicrobiota, и за пределами микробиологии о ней слышали из-за одного вида, выделенного из человеческого кала и названного в 2004 году: Akkermansia muciniphila, то есть, если перевести без затей, «любящая слизь» ¹.

Что это такое, одним предложением

Verrucomicrobiota — тип, одна из крупных ветвей бактериального древа: грамотрицательные бактерии (то есть такие, чья стенка не держит классическую лабораторную фиолетовую краску), которые живут в почве, пресной воде, море и в кишечнике животных, а в медицине известны прежде всего родом Akkermansia, обитающим в слизи.

Про то, как её впервые вырастили, стоит сказать отдельно: способ выращивания здесь и есть механизм. Когда A. muciniphila получили в чистой культуре, ей дали желудочный муцин как единственный источник углерода и азота. Не добавкой к богатому бульону — всем меню целиком. С ближайшим известным тогда родственником, Verrucomicrobium spinosum, у неё совпадало лишь 92 % последовательности гена 16S рРНК — участка ДНК, который микробиологи читают как штрих-код бактерии. Разницы хватило, чтобы под неё создали новый род ¹. Так что главный факт про этот организм — не польза для здоровья. Это диета.

Где она живёт в теле

В основном в одном месте: в слое слизи толстой кишки, прижавшись к стенке, а не дрейфуя в потоке. Когда для прямого подсчёта в человеческом кале сделали светящийся зонд, A. muciniphila набрала больше 1 % всех клеток кала и оказалась обычным жильцом кишечника человека, а не диковинкой ².

Держите это число нежёстко, и вот почему. Кал показывает то, что из кишки вышло, а не то, что держится за слизь, — а живёт этот организм именно в слизи. Значит, подсчёт по калу — тень настоящего населения. Да и сам инструмент здесь уже подводил. Когда исследователи прочитали 181 образец почвы — 112 поверхностных из разных природных зон Антарктиды, Европы и обеих Америк и ещё 69 из ям в горном хвойном лесу, — Verrucomicrobia нашлись в 180 из них, а в поверхностном слое на этот тип приходилось в среднем 23 % бактериальных последовательностей. Годами этого не видели по простой причине: распространённые ПЦР-затравки — короткие кусочки ДНК, с которых начинается копирование гена для подсчёта, — плохо копируют гены именно этих бактерий ¹². Тип, который умеет спрятаться от стандартного метода в почве, спрячется от него и в кишке.

Что она делает для нас

Сначала механизм, потом доказательства. Расщепляя муцин, бактерия выделяет короткоцепочечные жирные кислоты — их клетки, выстилающие толстую кишку, сжигают как топливо. А снятие муцина, судя по всему, побуждает хозяина вырабатывать его больше. При умеренной численности это оборот, а не убыль: барьер обновляется, а не разрушается ³.

У мышей всё идёт в ту сторону, на которую и надеешься. У тучных и диабетических животных A. muciniphila становится меньше; кормление пребиотиками — клетчаткой, которой питаются кишечные бактерии, — возвращает её вместе с лучшими показателями обмена; а введение живой бактерии обращало вспять набор жира, утечку бактериальных обломков в кровь, воспаление в жировой ткани и невосприимчивость к инсулину при жирном питании. Убитые нагревом клетки не дали ничего ⁴.

У людей есть ровно одно исследование, которое стоит цитировать, и оно маленькое. Пилотное, с плацебо, двойное слепое — у взрослых с лишним весом и плохой чувствительностью к инсулину. Набрали 40, до конца дошли 32. Три месяца ежедневного приёма внутрь оказались безопасными и хорошо переносимыми. По сравнению с плацебо пастеризованный препарат улучшил чувствительность к инсулину на 28,62 %, снизил количество инсулина в крови на 34,08 %, а общий холестерин — на 8,68 %; вес и жировая масса значимо не изменились ⁵. Тридцать два человека, один центр, три месяца, показатели крови. Это повод следить за темой, а не повод назначать бактерию себе.

А теперь неудобное место, вслух — оно лежит на виду в этих же двух работах. У мышей убитые нагревом клетки не дали ничего ⁴. А в исследовании на людях действие вытянула как раз пастеризованная, то есть тоже убитая, культура ⁵. Обе версии верными сразу быть не могут — механизм ещё не разобран. Кто цитирует одну и молчит про другую, тот что-то продаёт.

Кроме обмена веществ этот тип всплывает и в онкологии. У пациентов, получавших иммунотерапию против PD‑1 — это лекарства, которые снимают тормоза с иммунитета, чтобы он взялся за опухоль, — доля Akkermansia совпадала с ответом на лечение. А мышам пересадили кал людей, на лечение не ответивших, — и приём бактерии внутрь возвращал препарату силу ⁶. Связь у людей, механизм у животных: обнадёживающая фраза, но не лечение.

Что она делает против нас

То же свойство, повёрнутое другой стороной. Мышам, выращенным без микробов и получившим потом строгий список из восьми видов бактерий, добавляли A. muciniphila к заражению Salmonella Typhimurium — и всё становилось хуже. Под микроскопом больше повреждений в тканях. Выше показатели воспаления. В десять раз больше Salmonella доходило до лимфоузлов за стенкой кишки. А клеток, наполненных слизью, в слепой кишке оставалось в 2–3 раза меньше ⁷. Специалист по слизи в воспалённой кишке не нейтрален. Это аппетит рядом с истончающейся стенкой.

Какой из двух вариантов вы получите, решает еда. Когда у мышей собранное в лаборатории человеческое сообщество бактерий лишили пищевой клетчатки, оно перешло на слизь самого хозяина, разъело слизистый барьер толстой кишки и пропустило возбудителя Citrobacter rodentium к самой стенке — до смертельного воспаления кишки ⁸. Клетчатка здесь не бонус. Это то, что держит едоков слизи подальше от стенки.

Осторожность записали и те, кто относится к этому организму серьёзно. Обозреватели, разбиравшие сознательный приём добавок, назвали случаи, где больше Akkermansia может и не помочь: воспалительные заболевания кишечника, текущая кишечная инфекция и кишка сразу после антибиотиков. Они же отметили, что у больных паркинсонизмом и рассеянным склерозом в кишечнике находят характерно повышенную её долю — связь, направление которой не выяснено ⁹.

Новое имя и старое

Почти всю свою печатную жизнь этот тип назывался Verrucomicrobia. После того как ранг «тип» ввели в правила бактериальных названий, в 2021 году законно опубликовали 42 названия типов, каждое с формально закреплённым родом-основой, — и Verrucomicrobia стали Verrucomicrobiota ¹¹. Те же организмы, та же биология, новое окончание. Старое имя — синоним, а не другая бактерия, и вы встретите его в большинстве работ, названных на этой странице.

Что я скажу внимательному читателю

Три честных ограничения. Почти всё, что мы знаем, получено на мышах, и обзоры говорят это прямо: исследований с вмешательством на людях по-прежнему мало ¹⁰. Единственное контролируемое исследование на людях дошло до конца с 32 участниками в одном центре и мерило показатели крови, а не болезнь ⁵. А наблюдения у людей — это связи; в какую сторону смотрит стрелка между низкой долей Akkermansia и болезнями обмена, не установлено ни туда, ни обратно.

Что остаётся после всех оговорок — механизм, по которому можно действовать, ничего не покупая. Эта бактерия ест слизь, когда ей не предложено ничего лучше. Клетчатка и есть то самое «лучше».