Антибиотики: микрофлора вернулась, девять видов — нет

Последняя капсула выпита во вторник утром — и вместе с ней приходит вопрос: а теперь что? В аптеке на него отвечают коробочкой, в интернете — четырнадцатью способами сразу. И почти никто не начинает с того, с чего начинает микробиолог: насколько велико повреждение и как быстро оно чинится само.

Что показали измерения: как быстро всё возвращается

Самая ясная картина пришла из Копенгагена. Palleja с соавторами четыре дня давали 12 здоровым мужчинам сразу три антибиотика резерва — меропенем, гентамицин и ванкомицин — и потом полгода собирали их анализы кала ¹. Первые недели выглядели плохо: разрослись энтеробактерии и другие сомнительные жильцы, среди них Enterococcus faecalis и Fusobacterium nucleatum, а Bifidobacterium и те, кто производит масляную кислоту, убыли ¹.

А потом всё вернулось. Состав стал близким к прежнему примерно за полтора месяца ¹. Вот цифра, которую стоит унести с собой: для основной массы бактерий это недели, а не годы.

Вторая половина правды — хвост. Девять обычных видов, которые до лечения были у всех двенадцати, на 180-й день у большинства из них так и не нашли ¹. Авторы называют это устойчивостью со слабым, но долгим отпечатком ¹.

Работа постарше говорит то же самое другими словами. Dethlefsen и Relman десять месяцев наблюдали троих человек, прошедших два курса ципрофлоксацина, и разобрали у каждого от 52 до 56 проб кала ². Разнообразие падало уже на третий-четвёртый день после первой дозы ². Примерно через неделю после конца каждого курса бактерии начинали возвращаться — но возвращение часто было неполным, и то состояние, в котором кишечник в итоге устоялся, было не тем, с которого он начинал ².

Значит, честная кривая такая: быстрое падение, основное возвращение за недели, медленный хвост на месяцы и остаток, который может не вернуться совсем.

Что на самом деле известно про еду

Вот часть, которую пропускает большинство статей. Ни одно исследование не взяло людей, допивших антибиотики, не покормило половину из них определённой едой и не измерило, у кого микрофлора вернулась быстрее. Такой работы нет. Есть соседние — и называть их надо именно соседними.

У мышей корм, бедный клетчаткой, делал обвал глубже, а возвращение после антибиотиков медленнее ⁸. Это механизм, показанный на животных, а не результат у человека.

У людей есть работа Wastyk с соавторами: 17 недель, здоровые взрослые, никаких антибиотиков, по 18 человек в группе ⁷. Одна группа подняла клетчатку с 21,5 г в день до 45,1 г, другая — квашеную и кисломолочную еду с 0,4 порции в день до 6,3 ⁷. Группа ферментированной еды устойчиво набирала разнообразие микрофлоры, и 19 из 93 воспалительных белков крови у неё снизились, в том числе IL‑6 ⁷. Группа клетчатки разнообразия не набрала, хотя гены ферментов, разбирающих сложные углеводы, у неё выросли ⁷.

Сложите одно с другим — получится логика, а не доказательство: тех, кого антибиотики бьют первыми, — бифидобактерии и производителей масляной кислоты ¹, — кормят растительные углеводы, которые они сбраживают. Значит, кормите выживших тем, что они едят.

Что положить на тарелку уже сегодня

Начинайте сейчас, а не после последней таблетки. Падение начинается в первые дни приёма ², так что ждать нечего.

Растительное — на каждой тарелке: бобовые, овсянка и перловка, лук, лук-порей и чеснок, яблоки и груши, отваренные и остывшие картофель или рис. Группа, у которой изменились ферментные гены, дошла до 45,1 г клетчатки в день ⁷ — примерно вдвое больше своих исходных 21,5 г ⁷, и наращивала она это четыре недели, а потом шесть недель держала ⁷. Наращивать постепенно — не вежливость, а условие: именно так шло исследование.

И каждый день что-нибудь квашеное или кисломолочное: йогурт с живыми культурами, кефир, квашеная капуста, кимчи, солёные огурцы в рассоле. Разнообразие сдвинули 6,3 порции в день ⁷ — намного больше, чем осилит обычный человек. Одна порция — это направление, а не проверенная доза.

Пробиотики: спор внутри вопроса

Теперь спор — вслух, потому что исследования между собой не согласны. В 17 рандомизированных работах у 3631 амбулаторного пациента понос, связанный с антибиотиками, был у 8,0 % на пробиотиках и у 17,7 % в контроле; относительный риск 0,49 — то есть примерно вдвое реже, — 95 % ДИ 0,36–0,66, а нежелательных явлений в обеих группах оказалось поровну ⁵. Кокрейновский обзор про понос, который вызывает Clostridioides difficile, собрал 31 исследование и 8672 пациента: 1,5 % против 4,0 %, относительный риск 0,40, доказательства среднего качества, 42 пролеченных на один предотвращённый случай ⁴. Но он же показал, где эта польза живёт. Там, где исходный риск был выше 5 %, вышло 3,1 % против 11,6 % и хватало 12 пролеченных; там, где риск был 5 % и ниже, разницы не было вовсе ⁴.

Дальше PLACIDE — самое крупное отдельное исследование. 2941 больничный пациент 65 лет и старше, случайное распределение: либо два штамма лактобацилл и два бифидобактерий, 6 × 10¹⁰ микроорганизмов в сутки 21 день, либо неотличимое с виду плацебо ⁶. Понос случился у 10,8 % на пробиотике и у 10,4 % на плацебо, относительный риск 1,04 ⁶. То есть ничего.

И наконец работа, которая поменяла сам вопрос. Suez с соавторами брали пробы прямо со слизистой кишки, а не только кал. По сравнению с простым ожиданием пробиотик из нескольких штаммов заметно задержал и оставил неполным возвращение собственной микрофлоры человека и работы её генов, а пересадка собственного кала — своих же бактерий, сданных на хранение до антибиотиков и возвращённых после, — восстановила всё за считаные дни ³. В пробирке местное население подавляли вещества, которые выделяют лактобациллы ³.

Расхождение настоящее, и выбором стороны оно не решается. Эти работы меряют разное и на разных сроках: жидкий стул за недели — и то, чьи бактерии живут у вас в кишечнике, за месяцы. Капсула вполне может делать и то и другое сразу: меньше плохих дней сейчас и более медленное возвращение своих видов потом. Оба исхода у одних и тех же людей не измерял никто. Так что всякий, кто говорит вам, что пробиотики после антибиотиков просто хороши или просто плохи, выбрал один исход и не сказал какой.

Что бы я сказал

Если риск C. difficile у вас настоящий — возраст, больница, антибиотики широкого спектра, — то подгруппа высокого риска из кокрейновского обзора это самое сильное, что вообще есть на столе ⁴. И это разговор с врачом, который назначал, а не решение у аптечной полки.

Если вы дома, курс короткий, а тревожит жидкий стул, — амбулаторный обзор показывает настоящий эффект, и с безопасностью там чисто ⁵.

Если цель — вернуть своё население как можно быстрее, то единственная работа, которая это измеряла, нашла, что пробиотики его замедляют ³, и повторить её пока никто не повторил.

А еда — самая безопасная часть всего перечисленного. За неё есть прямые данные у людей: разнообразие и воспаление ⁷. Есть механизм у животных: восстановление, показанное на мышах и пока не на людях ⁸. И нет никакой цены, кроме нескольких дней с газами, пока ваши бродильщики — те бактерии, что живут на растительной клетчатке, — снова возьмутся за работу.